maladies génétiques

épigénétique

Généralité et définition

L'épigénétique traite de l'étude de toutes les modifications héritables qui entraînent des variations de l'expression des gènes sans modifier la séquence de l'ADN, donc sans provoquer de modification de la séquence des nucléotides qui la composent.

En d’autres termes, l’épigénétique peut être définie comme l’étude des variations de l’expression de nos gènes, qui ne sont pas provoquées par de véritables mutations génétiques, mais qui peuvent être transmissibles.

En utilisant un langage plus technique, cependant, on peut dire que l'épigénétique étudie tous ces changements et tous ceux qui peuvent modifier le phénotype d'un individu, sans modifier le génotype.

Le biologiste Conrad Hal Waddington, qui en 1942, le définit comme "la branche de la biologie qui étudie les interactions causales entre les gènes et leur produit" et met en place le phénotype. ».

Expliquée en ces termes, l'épigénétique peut sembler assez complexe. Pour mieux comprendre le concept, il peut être utile d'ouvrir une petite parenthèse sur la manière dont l'ADN est fabriqué et sur la manière dont la transcription des gènes qu'il contient se déroule.

Transcription d'ADN et de gènes

L'ADN est contenu dans le noyau de la cellule. Il a une structure en double hélice et consiste en unités répétitives appelées nucléotides.

La plupart de l'ADN contenu dans nos cellules est organisé en sous-unités particulières appelées nucléosomes .

Les nucléosomes sont constitués d'une partie centrale (appelée noyau) composée de protéines appelées histones autour desquelles l'ADN est enveloppé.

L'ensemble de l'ADN et des histones constitue ce qu'on appelle la chromatine .

La transcription des gènes contenus dans l'ADN dépend précisément de l'encapsidation de celui-ci à l'intérieur des nucléosomes. En fait, le processus de transcription des gènes est régulé par des facteurs de transcription, des protéines particulières qui se lient à des séquences de régulation spécifiques présentes sur l'ADN et sont capables d'activer ou de réprimer, selon les gènes spécifiques à chaque cas.

Un ADN avec un faible niveau d'empaquetage permettra donc aux facteurs de transcription d'accéder aux séquences régulatrices. Au contraire, un ADN avec un niveau de conditionnement élevé ne leur permettra pas l'accès.

Le niveau d'emballage est déterminé par les histones elles-mêmes et par les modifications pouvant être apportées à leur structure chimique.

De manière plus détaillée, l' acétylation des histones (c'est-à-dire l'ajout d'un groupe acétyle à des sites particuliers des acides aminés composant ces protéines) amène la chromatine à prendre une conformation "plus détendue" permettant l'entrée de facteurs de transcription., donc la transcription du gène. Au contraire, la désacétylation élimine les groupes acétyle, provoquant un épaississement de la chromatine et bloquant ainsi la transcription des gènes.

Signaux épigénétiques

À la lumière de ce qui a été dit jusqu’à présent, nous pouvons affirmer que, si l’épigénétique étudie les modifications susceptibles de modifier le phénotype, mais pas le génotype d’un individu, un signal épigénétique est cette modification susceptible de modifier l’expression d’un gène donné, sans modifier la séquence nucléotidique.

Par conséquent, nous pouvons affirmer que l’ acétylation des histones mentionnées dans le paragraphe précédent peut être considérée comme un signal épigénétique; autrement dit, il s’agit d’une modification épigénétique capable d’influencer l’activité du gène (transcriptible ou non) sans en altérer la structure.

Un autre type de modification épigénétique est la réaction de méthylation, à la fois de l'ADN et des histones elles-mêmes.

Par exemple, la méthylation (l'addition d'un groupe méthyle) de l'ADN sur un site promoteur réduit la transcription des gènes, dont l'activation est régulée par ce même site promoteur. En fait, le site promoteur est une séquence d’ADN spécifique située en amont des gènes, dont la tâche est de permettre le début de la transcription de celui-ci. L’ajout d’un groupe méthyle sur ce site entraîne donc une sorte d’encombrement empêchant la transcription des gènes.

De plus, d'autres exemples de modifications épigénétiques connues actuellement sont la phosphorylation et l' ubiquitination .

Tous ces processus impliquant l'ADN et les protéines d'histones (mais pas uniquement) sont régulés par d'autres protéines qui sont synthétisées à la suite de la transcription d'autres gènes, dont l'activité peut être modifiée à son tour.

En tout état de cause, la particularité la plus intéressante d’une modification épigénétique est qu’elle peut avoir lieu en réponse à des stimuli environnementaux externes qui concernent, en fait, l’environnement qui nous entoure, notre mode de vie (y compris la nutrition) et notre nature. état de santé.

En un sens, une modification épigénétique peut être comprise comme un changement adaptatif effectué par les cellules.

De tels changements peuvent être physiologiques, comme dans le cas des neurones qui adoptent des mécanismes épigénétiques pour l'apprentissage et la mémoire, mais ils peuvent aussi être pathologiques, comme dans le cas des troubles mentaux ou des tumeurs.

D'autres caractéristiques importantes des modifications épigénétiques sont la réversibilité et l' héritage . En fait, ces modifications peuvent être transmises d'une cellule à une autre, bien qu'elles puissent subir d'autres modifications au fil du temps, toujours en réponse à des stimuli externes.

Enfin, des modifications épigénétiques peuvent survenir à différents stades de la vie, non seulement au niveau embryonnaire (au moment où les cellules diffèrent) comme on le croyait jadis, mais également lorsque l’organisme est déjà développé.

Aspects thérapeutiques

La découverte d'épigénétiques et de modifications épigénétiques peut être largement exploitée dans le domaine thérapeutique pour le traitement potentiel de différents types de pathologies, y compris celles de type néoplasique (tumeurs).

En fait, comme mentionné, les modifications épigénétiques peuvent également être de nature pathologique; par conséquent, dans ces cas, ils peuvent être définis comme de réelles anomalies.

Les chercheurs ont ensuite émis l'hypothèse suivante: si ces changements peuvent être influencés par des stimuli externes et peuvent se manifester et se modifier davantage tout au long de la vie de l'organisme, il est alors possible d'intervenir à l'aide de molécules spécifiques dans le but de rendre compte de la situation dans des conditions de normalité. Quoi, ceci, qu'il n'est pas possible de faire (du moins pas encore) lorsque la cause de la maladie réside dans une véritable mutation génétique.

Pour mieux comprendre ce concept, prenons comme exemple l'utilisation faite par les chercheurs de la connaissance de l'épigénétique dans le domaine des thérapies anticancéreuses.

Epigénétique et tumeurs

Comme on le sait, les maladies néoplasiques proviennent de mutations génétiques qui conduisent à la formation de cellules malignes, qui se reproduisent très rapidement, donnant lieu à la maladie.

Cependant, nous avons vu que, avec la même mutation génétique, une même tumeur peut se développer de différentes manières et sous des formes différentes d’un individu à l’autre (par exemple, une forme fulminante peut apparaître chez un individu, alors chronique). Les chercheurs pensent que cette manière différente de manifester la pathologie est régulée par les phénomènes sous-jacents à l'épigénétique.

En particulier, il a été observé que, dans de nombreuses formes tumorales, les mécanismes épigénétiques à l'origine de l'apparition de la maladie reposent précisément sur la méthylation et l'acétylation de l'ADN et des histones (voir le paragraphe "Signaux épigénétiques").

Les recherches dans ce domaine ont abouti à la synthèse de molécules encore en phase d’expérimentation, capables d’agir au niveau de ces mécanismes épigénétiques et d’exercer un certain contrôle sur ceux-ci.

Bien entendu, en n'agissant pas directement sur l'ADN, donc sur la mutation génétique à l'origine de la tumeur elle-même, ces médicaments potentiels ne sont pas concluants, mais pourraient ralentir ou stopper la progression de la pathologie néoplasique tout en permettant une réduction des doses. chimiothérapies antitumorales, améliorant de manière significative la qualité de vie du patient, car elles pourraient allonger la perspective de la vie.

Cependant, les mécanismes de l'épigénétique ne sont pas seulement impliqués dans le développement des maladies cancéreuses et les connaissances acquises jusqu'à présent peuvent fournir de nouvelles idées utiles pour la synthèse de médicaments de plus en plus efficaces et spécifiques pour le traitement de maladies pour lesquelles Pourtant, il n'y a pas de thérapies ciblées.