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ifosfamide

L'ifosfamide est un médicament antitumoral appartenant à la classe des agents alkylants. Sa structure est similaire à celle du cyclophosphamide, mais présente des différences de spectre et d'activité antinéoplasique.

Ifosfamide - Structure chimique

indications

Pour ce que vous utilisez

L’ifosfamide est indiqué dans le traitement de nombreux types de cancer, tels que:

  • Cancer du testicule;
  • Cancer du poumon;
  • Lymphomes de Hodgkin et non-Hodgkiniens;
  • ostéosarcomes;
  • Cancer de la vessie;
  • Sarcome des tissus mous;
  • Cancer de l'ovaire et du col utérin;
  • Cancer mammaire;
  • Cancer du pancréas;
  • Hypernéphrome.

À des doses élevées, l'ifosfamide est utilisé pour la préparation d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (cellules progénitrices à l'origine des cellules sanguines).

avertissements

L’ifosfamide doit être administré sous le contrôle strict d’un médecin spécialiste de l’administration de médicaments chimiothérapeutiques anticancéreux.

Étant donné que l'ifosfamide provoque la suppression du système immunitaire, les patients prenant ce médicament sont plus susceptibles de contracter des infections et de développer des infections latentes.

L’ifosfamide présente une neurotoxicité. Par conséquent, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et, en cas d’encéphalopathie, d’interrompre le traitement.

En raison de la néphrotoxicité (toxicité rénale) et de l'urotoxicité (toxicité des voies urinaires) du phosphore, ces fonctions doivent être surveillées chez les patients avant, pendant et après le traitement par le médicament.

En raison de sa cardiotoxicité, l’ifosfamide doit être administré avec prudence aux patients présentant un dysfonctionnement cardiaque préexistant.

L’ifosfamide est un précurseur médicamenteux, c’est-à-dire que, pour exercer son action cytotoxique (toxique pour les cellules), il faut d’abord l’activer par le biais du métabolisme hépatique. Cette activation implique la formation de métabolites dits actifs de l'amphosphamide qui exercent l'activité antitumorale.

Chez les patients présentant une fonction hépatique réduite, l'activation du médicament peut être significativement réduite, entraînant une réduction de l'efficacité thérapeutique.

interactions

L’administration concomitante d’ifosfamide et de médicaments susceptibles d’accroître la gravité des effets toxiques nécessite une évaluation minutieuse - sur une base individuelle - des bénéfices et des risques attendus.

Une hématotoxicité accrue (toxicité pour les cellules sanguines) et / ou une immunosuppression peuvent survenir après l'administration concomitante d'ifosfamide et d'autres médicaments tels que:

  • Les inhibiteurs de l'ECA, médicaments utilisés pour le traitement de l'hypertension;
  • Cisplatine et carboplatine, médicaments anticancéreux;
  • Le natalizumab, un anticorps monoclonal utilisé dans le traitement de la sclérose en plaques et de la maladie de Crohn;
  • L'allopurinol, un médicament utilisé pour traiter la goutte;
  • L'hydrochlorothiazide, un diurétique utilisé pour traiter l'hypertension.

La cardiotoxicité du phosphore peut augmenter en cas d'administration concomitante avec des anthracyclines (antibiotiques à effet antitumoral) ou après un traitement par radiothérapie dans la région cardiaque.

L'administration concomitante d' amiodarone (antiarythmique) et de phosphore peut augmenter la toxicité pulmonaire.

L’ifosfamide peut entraîner une augmentation du pouvoir anticoagulant de la warfarine, ce qui entraîne une augmentation du risque de saignement.

L'utilisation de tamoxifène (médicament antitumoral) pendant le traitement par l'ifosfamide peut augmenter le risque de complications thromboemboliques.

La néphrotoxicité de l'amphosphamide peut augmenter en cas d'utilisation concomitante de:

  • Carboplatine et cisplatine ;
  • Antibiotiques aminiglycosides ;
  • Acyclovir, un médicament antiviral;
  • Amphotéricine B, un antifongique.

Le risque de développer une cystite hémorragique est augmenté par l'utilisation concomitante d'ifosfamide et de busulfan (anticancéreux) ou par la radiothérapie de la vessie.

Les effets toxiques sur le système nerveux central induits par l'ifosfamide peuvent augmenter en cas d'administration simultanée de médicaments antiémétiques, de tranquillisants, de narcotiques et d' antihistaminiques .

L'administration concomitante d'ifosfamide et de médicaments induisant des enzymes peut augmenter la production de métabolites toxiques. Des exemples de ces médicaments sont:

  • Le fénobarbital, un barbiturique;
  • Phénytoïne, primidone et carbamazépine, médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie;
  • La rifampicine, un antibiotique bactéricide;
  • Benzodiazépines ;
  • Les corticostéroïdes ;
  • Le millepertuis (ou Hypericum ), une plante médicinale aux propriétés antivirales et antidépressives.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ifosfamide et du cytochrome P3A4 peut favoriser la formation de métabolites toxiques pour le système nerveux central et les reins. Ces inhibiteurs sont:

  • Kétoconazole, itraconazole et fluconazole, médicaments antifongiques;
  • Le sorafénib, un médicament approuvé comme traitement primaire du cancer du rein;
  • Aprepitant, un médicament utilisé pour le traitement des vomissements induits par la chimiothérapie antinéoplasique.

La consommation d' alcool peut augmenter les effets émétiques induits par le phosphore.

Les patients traités par l'ifosfamide ne doivent pas consommer de pamplemousse ni de ses dérivés, car ce fruit contient des substances susceptibles de réduire l'activation métabolique du médicament.

Ifosfamide et vaccins

L’ifosfamide est capable de supprimer le système immunitaire. Cette suppression pourrait entraîner une réponse réduite aux vaccinations. De plus, les patients vaccinés avec des vaccins à virus vivants atténués peuvent contracter des infections et présenter des effets secondaires accrus du vaccin.

Effets secondaires

L'ifosfamide induit des effets secondaires qui dépendent de plusieurs facteurs, tels que le type de maladie à traiter, la quantité de médicament administrée et l'état du patient. En outre, chaque individu réagit à la thérapie de manière différente, de sorte que les effets indésirables se manifestent tous avec la même intensité chez chaque patient.

myélosuppression

L’ifosfamide peut provoquer une myélosuppression, c’est-à-dire supprimer l’activité de la moelle osseuse. Cela implique une réduction de la production de cellules sanguines pouvant entraîner:

  • Anémie (diminution des taux sanguins d'hémoglobine), le symptôme principal de l'apparition de l'anémie est la sensation d' épuisement physique ;
  • La leucopénie (diminution du nombre de globules blancs), avec une susceptibilité accrue à la contraction des infections ;
  • Plaquettes (diminution du nombre de plaquettes), cela conduit à l'apparition d' ecchymoses et de saignements anormaux avec un risque accru de saignement .

Toxicité sur le système nerveux central

Le traitement par l'ifosfamide peut entraîner confusion, somnolence, hallucinations, comportement psychotique, convulsions et symptômes extrapyramidaux ( symptômes similaires de Parkinson). Dans certains cas, cela peut également provoquer un coma .

La plupart du temps, ces symptômes disparaissent quelques jours après l’arrêt du traitement. Cependant, la guérison n'est pas toujours complète et des cas ont été découverts dans lesquels ce type de toxicité était fatal.

Néphrotoxicité et urotoxicité

L’ifosfamide provoque des troubles de la fonction rénale et des voies urinaires. Les effets secondaires causés par ces types de toxicité comprennent:

  • Diminution de la filtration glomérulaire;
  • Augmentation de la créatinine sérique;
  • protéinurie;
  • cylindrurie;
  • phosphaturie;
  • glycosurie;
  • Nécrose tubulaire aiguë;
  • Insuffisance rénale aiguë et chronique;
  • Cystite hémorragique;
  • Infections des voies urinaires.

Pour réduire les effets toxiques sur les reins, l’ifosfamide peut être associé au mercaptoéthansulfonate de sodium (également appelé mesna ); ce composé est capable de lier les métabolites toxiques du médicament au niveau du tubule rénal, réduisant ainsi sa toxicité.

cardiotoxicité

L'ifosfamide provoque une toxicité cardiaque, pouvant même être fatale dans certains cas. Les effets secondaires causés par ce type de toxicité sont:

  • Arythmies ventriculaires et supraventriculaires;
  • Tachycardie auriculaire;
  • Fibrillation auriculaire;
  • Tachycardie ventriculaire sans poignet;
  • Cardiomyopathie toxique conduisant à une crise cardiaque avec congestion et hypotension.

Toxicité pulmonaire

Le traitement par l'ifosfamide peut favoriser l'apparition d' une pneumonie interstitielle, d' une fibrose pulmonaire et d' une insuffisance respiratoire, voire fatale dans certains cas.

alopécie

Un traitement à l'ifosfamide peut entraîner une perte de cheveux et des cheveux en général. Cet effet secondaire, en général, disparaît après la fin du traitement.

Troubles gastro-intestinaux

L’ifosfamide peut provoquer des nausées, des vomissements et des diarrhées .

Le vomissement peut être contrôlé avec l'utilisation de médicaments anti-émétiques.

La diarrhée peut être traitée avec des médicaments anti-diarrhéiques et il est nécessaire de boire beaucoup pour reconstituer les liquides perdus.

L'ifosfamide peut également causer des douleurs abdominales, une entérite, une stomatite, une constipation, une colite et une ulcération de la muqueuse .

Troubles oculaires

Le traitement par l'ifosfamide peut provoquer une vision floue, une conjonctivite et une irritation des yeux .

Toxicité à l'oreille

La thérapie à l'ifosfamide peut provoquer surdité, surdité, vertiges et acouphènes, c'est-à-dire une sensation de bourdonnement dans les oreilles qui peut être perçue comme un bruit de palpitation, comme un sifflement, un sifflement ou un froissement.

Troubles hépatobiliaires

L’ifosfamide peut endommager le foie et les voies biliaires. Parmi les principaux effets indésirables figurent les troubles de la fonction hépatique, l’ hépatite, la maladie veino-occlusive hépatique et la jaunisse .

Troubles buccaux

L’ifosfamide peut entraîner l’apparition de petits ulcères buccaux, une bouche sèche et des douleurs . Pour prévenir ces symptômes, il est important de prendre beaucoup de liquide et de procéder à un nettoyage régulier des dents avec une brosse à dents souple.

infertilité

L'ifosfamide interfère avec l'oogenèse et la spermatogenèse et peut provoquer une infertilité chez les deux sexes.

Chez la femme, cela peut causer une aménorrhée temporaire ou permanente (interruption du cycle menstruel). Chez les garçons en pré-pubescence, un traitement à l'ifosfamide peut induire une oligospermie ou une azoospermie (respectivement, la réduction ou l'absence de spermatozoïdes dans l'éjaculat).

Carcinogenesis

Le traitement à l'ifosfamide peut entraîner l'apparition de tumeurs secondaires telles que leucémie aiguë, lymphomes, sarcomes et cancers de la thyroïde. Des tumeurs peuvent apparaître à la fois pendant et après des années d'arrêt de chimiothérapie.

Mécanisme d'action

L'ifosfamide est un précurseur médicamenteux qui doit être activé par le métabolisme hépatique pour exercer son action. Une fois transformé en ses métabolites actifs, l'ifosfamide sera alors en mesure d'exercer son action cytotoxique.

L'ifosfamide est un agent alkylant capable d'intercaler des groupes alkyle dans le double brin de l'ADN. De cette façon, l'ADN subit des modifications qui empêchent la cellule de se répliquer correctement, la condamnant ainsi à respecter le processus de mort cellulaire programmée appelé apoptose .

Mode d'emploi - Posologie

L’ifosfamide est disponible par injection et par perfusion intraveineuse. Il est présenté sous forme de poudre sèche qui, avant administration, doit être dissoute dans un solvant approprié. L'administration peut avoir lieu:

  • À travers une canule (un tube fin) qui est insérée dans la veine du bras ou de la main;
  • À travers un cathéter veineux central qui est inséré par voie sous-cutanée dans une veine près de la clavicule;
  • Par le biais de la ligne PICC ( cathéter central à insertion périphérique), dans ce cas, le cathéter est inséré dans une veine périphérique, généralement un bras. Cette technique est utilisée pour l'administration de médicaments anticancéreux pendant une période prolongée.

La dose habituelle est de 50 à 60 mg / kg de poids corporel pendant 5 jours consécutifs. Dans tous les cas, la posologie est établie par le médecin oncologue en fonction de la pathologie à traiter et des conditions propres à chaque patient.

Chez les patients immunodéprimés présentant un dysfonctionnement cardiaque, hépatique et / ou préexistant, une adaptation de la posologie du médicament peut être nécessaire.

Même chez les patients âgés, une réduction de la dose peut être nécessaire.

Grossesse et allaitement

L'ifosfamide peut avoir des effets génotoxiques et nuire au fœtus. L'utilisation du médicament est donc contre-indiqué pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre.

Le médicament est excrété dans le lait maternel et peut causer des dommages au nouveau-né, tels que pancytopénie et diarrhée. Les mères traitées avec le médicament ne doivent donc pas allaiter.

L’ifosfamide est mutagène vis-à-vis des cellules germinales mâles et femelles; Par conséquent, les patients des deux sexes qui sont traités avec le médicament doivent prendre les précautions adéquates pour éviter toute grossesse. Les précautions doivent être prises même après la fin de la chimiothérapie, pour une période d'au moins six mois.

Contre-indications

L'utilisation de l'ifosfamide est contre-indiquée dans les cas suivants:

  • Hypersensibilité connue à l’amphosphamide ou à ses métabolites;
  • Compromis grave de la moelle osseuse;
  • Pathologies et dysfonctions rénales;
  • Obstructions des voies urinaires;
  • Cystite hémorragique aiguë;
  • Atonie de la vessie;
  • Infections en cours;
  • grossesse;
  • Lactation.