Général?
En 1999, il a été découvert qu'un vaccin pouvait entraîner une réduction de l'accumulation de β-amyloïde chez des souris transgéniques ayant développé un excès de précurseur de cette protéine, l'APP, abordée dans les chapitres précédents.
À ce jour, l’objectif à poursuivre est d’identifier une variante d’anticorps capable d’éliminer les accumulations d’amyloïdes qui caractérisent la maladie d’Alzheimer, mais avec peu d’effets secondaires.
En ce qui concerne l'aspect thérapeutique, une distinction est faite entre immunothérapie active et passive.
- L'immunothérapie active implique la stimulation du système immunitaire afin d'obtenir une réponse anticorps dirigée contre la protéine Aβ. En d'autres termes, il s'agit d'un vaccin contre la maladie d'Alzheimer.
- L'immunothérapie passive, comme mentionné ci-dessus, consiste en l'introduction d'anticorps anti-amyloïdes déjà établis, qui sont conçus pour empêcher la formation de plaques de Aβ ou pour augmenter leur élimination.
Immunothérapie active chez des modèles animaux
Il a été démontré que le traitement de modèles animaux transgéniques surexprimant une forme mutée de la protéine APP humaine, par le biais de l'utilisation d'un vaccin contre la protéine Aβ, entraînait le blocage de l'accumulation d'amyloïde dans le cerveau de ces animaux. Suite à ces données, la communauté scientifique a commencé à traiter les souris surexprimant l'APP à un âge plus avancé, lorsque les premiers dépôts d'amyloïde ont commencé à être présents.
L'efficacité du vaccin a été révélée non seulement dans des modèles animaux de souris transgéniques utilisées par différents groupes de recherche, mais également dans d'autres espèces animales. En fait, de nombreux mammifères développent une perte de mémoire en vieillissant. De plus, il a été observé que cette perte de mémoire n'était pas associée aux dépôts de protéines amyloïdes. Par conséquent, le développement d'une stratégie pour un nouveau vaccin dans la maladie d'Alzheimer représente un domaine vaste et en constante évolution dans le domaine de la recherche. Cependant, l'approche suivie dans la plupart des cas continue de cibler l'activation des lymphocytes B (par immunisation active), puis la production d'anticorps spécifiques (par immunisation passive).
Compte tenu de la réponse positive de l'expérimentation animale, l'expérimentation de vaccins chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer a également commencé. Le vaccin, connu sous le nom de AN1792, a été utilisé sur un échantillon de 60 patients traités avec une ou plusieurs doses du vaccin. La première observation a été la découverte d'une réponse variable en anticorps, dans laquelle certains de ces patients n'avaient pas développé de résultats appréciables contre l'antigène. Pour cette raison, au milieu de l’essai clinique, l’addition d’un adjuvant, le QS-21, a été vérifiée afin d’accroître la réponse au vaccin. Il est important de se rappeler que pendant la phase I du développement clinique, aucun effet indésirable n'a été constaté. Malheureusement, au cours de la phase II de l'essai clinique, suite au développement d'une méningo-encéphalopathie aseptique (réaction inflammatoire du système nerveux central au vaccin) chez un groupe de patients, l'expérimentation a été interrompue.
Malgré l'interruption des tests pour les cas d'encéphalite au cours de la phase II de l'essai clinique, les chercheurs ont continué à surveiller les patients, en mesurant leur réponse en anticorps. Ils ont ensuite effectué des tests pour évaluer la fonction cognitive et montré que dans l'année suivant le développement de la réponse anticorps au vaccin, les patients présentaient un déclin cognitif inférieur à celui des patients pour lesquels il n'y avait pas de quantité détectable d'anticorps. De plus, certains de ces patients, après le traitement initial qui était alors suspendu, ont montré une certaine stabilité dans les années suivantes, ce qui indique que l'approche immunothérapeutique peut toujours être bénéfique, malgré les effets indésirables mis en évidence.
Immunothérapie passive
L’importance de l’immunothérapie passive tient au fait que l’administration passive d’anticorps préformés permet de remédier à la réponse des lymphocytes T à une vaccination active (responsable des effets indésirables du vaccin), tout en maintenant les activités biologiques importantes associées à l’efficacité des vaccins. amyloïde.
En raison de la faible réponse vaccinale observée dans les différentes études cliniques entreprises et de l'apparition de plusieurs effets indésirables liés au T, de nombreux scientifiques ont commencé à évaluer les traitements d'immunothérapie passive avec des anticorps monoclonaux anti-amyloïdes.
Les premières études menées par la société pharmaceutique Elan sur des modèles animaux pour la maladie d'Alzheimer ont montré que, suite à l'administration intracrânienne d'anticorps anti-amyloïde, des modifications de l'accumulation d'amyloïde et de l'activation de microglie (cellules qui, avec les neurones, constituent le système nerveux), dans des temps assez rapides. Par exemple, il a été observé qu'en une semaine, lorsque des anticorps étaient administrés, certaines régions du cerveau étaient "nettoyées" par des accumulations d'amyloïde et d'anticorps libres.
Par la suite, l'efficacité de l'immunothérapie passive chez les animaux présentant des dépôts amyloïdes a donné lieu à une administration systémique d'anticorps. Ces animaux ont été administrés par voie systémique à un âge compris entre 18 et 22 mois, ce qui correspond à un âge compris entre 65 et 75 ans chez l'homme. Une réduction de 90% des plaques compactes a été observée par rapport aux animaux témoins auxquels des anticorps témoins ont été administrés.
Un premier récit de cette expérimentation, cependant, a révélé que l’immunothérapie passive peut provoquer des micro-mémoires chez les animaux ayant des dépôts amyloïdes plus avancés. Cependant, même les animaux qui ont connu cet effet indésirable par la suite ont montré des avantages en termes de récupération de la mémoire.
Pour surmonter l'effet néfaste des micro-mémoires, les anticorps ont été modifiés à l'aide de techniques de déglycosylation enzymatiques appropriées. Une version humanisée de ces anticorps est actuellement en phase II de développement clinique (ponezumab).
De toute évidence, les problèmes associés à l'immunisation active ont poussé plusieurs sociétés pharmaceutiques à orienter leurs études cliniques en utilisant des anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine β-amyloïde. Parmi ces anticorps, le plus avancé est à ce jour le bapineuzimab.
