Rôle biologique
Comme le terme l'indique lui-même, l'endothéline est une famille de peptides sécrétés par les cellules endothéliales. Leur action est vasoconstrictive et nettement hypertensive.
Physiologie de l'endothélium
Globalement, les cellules endothéliales constituent la paroi la plus interne des vaisseaux sanguins, représentant ainsi l'élément de contact entre le sang et la paroi artérielle. Cette interface, considérée autrefois comme une simple couverture, est actuellement décrite comme un organe réel, dynamique et complexe. Parmi les substances les mieux connues sécrétées par environ 3 kg d'endothélium présent dans un organisme moyen, on se souvient:
- Monoxyde d'azote: gaz libéré rapidement en réponse à divers stimuli vasodilatateurs puis inactivé en quelques secondes, exerce une action vasodilatatrice puis hypotenseur et inhibe la production de ET-1.
- Endothelin (ET-1): peptide à action vasoconstrictive, donc hypertensive, qui augmente lentement et dure de quelques minutes à quelques heures. Sa synthèse semble également augmenter celle de l'oxyde nitrique, ce qui réduit à son tour la vasoconstriction induite par l'endothéline avec un effet équilibrant.
- Prostacyclines (PGI2): inhibent l'agrégation plaquettaire et agissent comme vasodilatateurs
Normalement, il existe un équilibre entre les facteurs vasoconstricteurs et vasodilatateurs, mais lorsque l’endothéline est synthétisée en quantités excessives, elle contribue à l’apparition de l’hypertension et des maladies cardiaques.
On connaît actuellement trois isoformes de l'endothéline :
L'endothéline-1 (ET-1) est un peptide de 21 acides aminés: c'est la seule ou, en tout cas, la principale isoforme synthétisée par l'endothélium, isolée pour la première fois par Yanagisawa en 1988; il est également synthétisé dans une moindre mesure par le muscle lisse, l'intestin et les glandes surrénales, et en bonne quantité également par le rein et le cerveau
Les endothélines ET-2 et ET-3, en revanche, sont des peptides, toujours constitués de 21 acides aminés, synthétisés dans d'autres sites corporels: l'ET-2 est beaucoup moins répandu et est principalement présent dans les reins et l'intestin; ET-3 est concentré dans le cerveau, les poumons, les intestins et les glandes surrénales
La synthèse de l'ET-1, schématisée sur la figure, est très complexe: elle part d'une grande molécule précurseur, la préproendothéline, qui subit ensuite une série d'interventions enzymatiques qui la réduisent d'abord à la "grosse endothéline" (gros ET) puis - par action de l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE-1 ou enzyme de conversion de l'endothéline ) - en endothéline 1 (ET-1).
La synthèse de l'endothéline-1 est stimulée par de nombreux facteurs à effet vasoconstricteur, libérés lors de traumatismes ou d'états inflammatoires.
thrombine, angiotensine II, catécholamines, vasopressine, bradykinine, hypoxie, cytokines pro-inflammatoires (interleukine-1, facteur de nécrose tumorale α)
alors qu'il est inhibé par:
monoxyde d'azote, peptides natriurétiques, héparine, PGE2, PGI2, stress dû à un débit élevé
fonctions
En plus des propriétés vasoconstrictives puissantes qui s’adressent principalement aux vaisseaux coronaires, rénaux et cérébraux d’une intensité 10 fois supérieure à celle de l’angiotensine, l’endothéline 1 a également une action:
- inotrope positif sur le coeur (augmente la force de contraction)
- de stimulation sur la prolifération cellulaire, avec un effet mitogène sur les cellules du muscle lisse vasculaire
- modulateur des activités du système sympathique et du système rénine angiotensine
Signification clinique
Dans des conditions physiologiques, la concentration sanguine d'ET-1 est plutôt basse et, en tout état de cause, inférieure à celle capable d'exercer l'action vasoconstrictive. L'endothéline joue un rôle majeur dans le maintien du tonus basal vasculaire, agissant en synergie avec d'autres facteurs.
En plus d'augmenter la pression artérielle, l'entotelin-1 joue un rôle important dans l'inflammation et l'athérogenèse. En fait, une augmentation plasmatique importante du taux d'endothéline se produit lors d'événements cardiovasculaires graves, tels qu'un choc cardiogénique, un infarctus aigu du myocarde, une chirurgie majeure et une transplantation du foie.
- la concentration plasmatique d'ET est la plus élevée au début de l'infarctus aigu du myocarde et diminue progressivement dans les heures qui suivent
- en cas d'infarctus aigu du myocarde compliqué, les valeurs d'endothéline restent élevées même pendant plusieurs jours.
En tant que marqueur de laboratoire, les taux d'endothéline-1 semblent être inversement proportionnels à la durée de survie du patient (plus l'état du patient est persistant et grave):
Les taux d’endothéline-1 sont également élevés en présence de:
- hypertension pulmonaire
- insuffisance cardiaque
- insuffisance rénale
- ischémie rénale
- cirrhose et ascite
alors qu'en présence d'hypertension artérielle, les données expérimentales semblent quelque peu discordantes, de sorte qu'en général, les taux d'endothéline peuvent se chevaucher avec ceux observés chez les patients normotendus. En général, toutefois, les taux d'ET-1 sont plus élevés chez les hypertendus au stade avancé de la maladie, probablement en raison de complications vasculaires liées à l'hypertension.
Récepteurs d'endothéline
Pour réaliser leur action, l'endothéline interagit avec au moins deux sous-types de récepteurs différents:
- ET-A:
- EFFET HYPERTENSIF → vasoconstriction, augmentation de la force de contraction du cœur et concentration sanguine d'aldostérone, entraînant une rétention de sodium
- forte affinité pour l'ET-1 et dans une moindre mesure pour l'ET-2
- exprimé principalement dans le muscle lisse vasculaire
- ET-B:
- EFFET HYPOTHENSIF → la stimulation de ces récepteurs - secondaire à l'augmentation de la production d'oxyde nitrique - induit une vasodilatation dans le but de moduler (amortir) les effets vasoconstricteurs et mitogéniques de l'endothéline
- affinité égale pour les trois isoformes
- exprimé principalement au niveau des cellules endothéliales et musculaires lisses
L’existence d’un troisième type de récepteur a également été proposée
- ET-C:
- EFFET HYPOTHENSIF
- grande affinité pour l'ET-3
- exprimé principalement au niveau du système nerveux
Endothéline et antihypertenseurs
Clarifiant, au moins de manière générale, le rôle biologique de l’endothéline, les efforts des chercheurs se sont concentrés sur la synthèse de médicaments capables de bloquer la liaison au récepteur ET-A ou de réduire sa synthèse en bloquant l’activité de l’enzyme ECE. 1 ( enzyme de conversion de l'endothéline ); Dans les deux cas, le médicament visait à supprimer l’effet vasoconstricteur, donc hypertenseur, de l’endothéline, obtenant ainsi des médicaments très utiles dans le traitement de l’hypertension et la prévention de ses complications, en particulier au niveau rénal.
Un médicament récemment introduit est le bosentan, un antagoniste des récepteurs doubles ETa et ETB, pris par voie orale et utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. D'autres médicaments, tels que l'ambrisentan et le sitaxentan, se comportent comme des antagonistes sélectifs du récepteur ETa.
