généralité
La leucodystrophie métachromatique est une maladie neurodégénérative rare qui survient principalement dans l’enfance.
C'est une maladie causée par une mutation génétique transmise de manière autosomique récessive par les parents (porteurs sains) aux enfants. La gravité du tableau clinique est généralement liée à l'âge auquel la maladie apparaît. En général, la maladie se manifeste d’abord, plus la maladie est grave. Malheureusement, dans de nombreux cas, la maladie débute dans l’enfance et les espoirs de survie sont très faibles, car il n’existe aucun traitement définitif permettant de lutter contre la leucodystrophie métachromatique. Heureusement, les recherches progressent dans cette direction et la thérapie génique sur laquelle les forces sont le plus ciblées pourrait être un outil précieux pour assurer la survie du patient.
Qu'est-ce que c'est
Qu'est-ce que la leucodystrophie métachromatique?
La leucodystrophie métachromatique est une maladie neurodégénérative progressive qui fait partie du grand groupe de maladies lysosomales . La pathologie est caractérisée par une accumulation de sulfatides (ou sulfatides) dans différents tissus du corps et, en particulier, au niveau de la gaine de myéline qui recouvre les axones des cellules nerveuses (donc dans le système nerveux).
La leucodystrophie métachromatique est une maladie autosomique récessive ; cela signifie que les parents (porteurs sains qui ne sont pas affectés par la maladie) ont 25% de chances de transmettre la maladie à leurs enfants, 25% de chances d'avoir des enfants en bonne santé et 50% de chance d'avoir des enfants en bonne santé.
Étude approfondie: Maladies lisosomales et sulfatidés
- Les maladies lysosomales - ou plus exactement les maladies à stockage lysosomal - sont des pathologies caractérisées par une altération de l’une quelconque des fonctions remplies par les lysosomes, en particulier les organites cellulaires responsables de la dégradation et du recyclage des substances produites par le métabolisme cellulaire. Le groupe des maladies lysosomales comprend environ 50 types de maladies différents.
- Les sulfatides sont des esters sulfuriques de galactocérébrosides (types particuliers de glycolipides) que l’on trouve principalement dans la gaine de myéline produite par les oligodendrocytes du système nerveux central et par les cellules de Schwann du système nerveux périphérique. En plus d'être inclus dans la composition de la gaine de myéline, les sulfatides exercent de nombreuses autres fonctions et interviennent dans les mécanismes de la plasticité neuronale, de la mémoire et dans les interactions des cellules gliales-axonales. Les altérations du métabolisme des sulfatides sont associées à diverses maladies, parmi lesquelles on retrouve également la leucodystrophie métachromatique.
Différentes formes de leucodystrophie métachromatique
En fonction de la gravité de la maladie et de l'âge auquel elle apparaît, il est possible de distinguer quatre formes différentes de leucodystrophie métachromatique:
- Forme infantile tardive, survient entre 6 mois et 2 ans;
- Forme juvénile précoce, se produit entre 4 et 6 ans;
- Jeune en retard, le début est entre 6 et 12 ans;
- La forme adulte, survient après 12 ans.
Les formes juvénile et infantile représentent les types les plus graves de leucodystrophie métachromatique aux implications tragiques. Malheureusement, la forme infantile tardive est la plus répandue.
Causes
Quelles sont les causes de la leucodystrophie métachromatique?
Les causes de la leucodystrophie métachromatique résident dans une mutation génétique située sur le chromosome 22, au niveau du gène qui code l’ enzyme lysosomale arylsulfatase A ( gène ARSA ), impliquée dans le métabolisme et la dégradation des sulfatides. Certes, il n’existe pas de mutation génétique unique susceptible de déclencher une leucodystrophie métachromatique, mais de nombreuses mutations ont été identifiées pour le gène ARSA susceptible de provoquer la maladie.
En raison des mutations génétiques susmentionnées, les patients présentent un déficit en arylsulfatase A plus ou moins marqué, ce qui entraîne une accumulation de sulfatides dans le corps; accumulation qui est principalement localisée dans la gaine de myéline présente sur les cellules nerveuses, mais également au niveau des reins et de la vésicule biliaire.
En raison de l'accumulation de sulfatides dans les systèmes nerveux central et périphérique, nous assistons à la démyélinisation des cellules nerveuses et à la perte des fonctions motrices et cognitives des patients.
Saviez-vous que ...
Dans de rares cas de leucodystrophie métachromatique, la mutation génétique responsable n'a pas été localisée sur le gène ARSA, mais sur un gène différent qui code pour un activateur fondamental du métabolisme des sulfatides. Dans ces cas, nous parlons plus correctement de leucodystrophie métachromatique due à un déficit en activateur . Par conséquent, chez les patients qui manifestent cette mutation, l'activité de l'arylsulfatase A est normale, mais les sulfatides ne sont de toute façon pas dégradés - ils s'accumulent - du fait de l'absence de l'activateur susmentionné.
Les symptômes
Symptômes et manifestations cliniques de la leucodystrophie métachromatique
Les symptômes et les manifestations cliniques de la leucodystrophie métachromatique peuvent être plus ou moins graves en fonction de la forme (petite enfance, début juvénile, fin juvénile, adulte) affectant le patient.
Dans tous les cas, toutes formes confondues, les patients signalent une détérioration progressive des fonctions motrices et neurocognitives acquises jusqu'au moment où la maladie se déclare. Malheureusement, le diagnostic n’est pas toujours opportun, car les symptômes peuvent se manifester de manière subtile et se développer lentement. Comme cela a été répété à plusieurs reprises, les formes infantile tardive et juvénile sont les plus graves, tant en ce qui concerne la symptomatologie que l'évolution et le résultat - malheureusement regrettable - de la maladie.
Les principaux symptômes, manifestations et signes cliniques qui caractérisent chaque forme de leucodystrophie métachromatique sont les suivants.
Forme infantile tardive
Cette forme de leucodystrophie métachromatique est la plus répandue et probablement la plus grave. Elle se caractérise par une sulfatidurie marquée (présence de sulfates dans l'urine) et par une réduction considérable de la conduction nerveuse . l'activité de l'arylsulfatase A est extrêmement réduite voire absente . Cette forme de leucodystrophie métachromatique survient généralement pendant la période au cours de laquelle l'enfant commence à marcher (entre six mois et deux ans) avec des symptômes tels que des difficultés à marcher, une hypotonie et une atrophie optique . La maladie se poursuit par une régression motrice suivie d'une perte de fonctions cognitives . Par conséquent, les patients affectés par la forme infantile tardive perdent progressivement la capacité de marcher et de parler, bien qu'ils puissent toujours communiquer par le biais de mouvements oculaires, de larmes ou de rires. Cependant, à mesure que la maladie progresse, toutes les compétences de communication et de mouvement sont perdues: les enfants ont du mal à bouger les yeux, ont des difficultés à avaler et à respirer. Malheureusement, le patient décède quelques années après l'apparition des premiers symptômes.
Formulaire jeunesse
Il existe deux formes juvéniles de leucodystrophie métachromatique: la forme précoce et la forme tardive qui surviennent respectivement entre quatre et six ans et entre six et douze ans. Dans ce cas également, il y a sulfatidurie et une réduction de l'activité de l'enzyme arylsulfatase A, qui sont toutefois moins marquées que dans la forme infantile tardive.
Les formes juvéniles se manifestent par un arrêt du développement psychique suivi d' une régression motrice, souvent accompagné de symptômes tels que l' ataxie et les convulsions .
Les formes juvéniles progressent plus lentement que la forme infantile tardive, mais il s'agit toujours de conditions très graves ayant des implications tragiques. À cet égard, on estime que la majorité des patients atteints de leucodystrophie métachromatique juvénile décèdent avant l'âge de 20 ans.
Forme adulte
La forme adulte de la leucodystrophie métachromatique survient généralement après 12 ans, parfois même après 15 à 16 ans. L'apparition est subtile, à tel point que le diagnostic n'est posé qu'à l'âge adulte. La progression est plus lente que les formes infantile et juvénile, mais reste caractérisée par une perte progressive des capacités motrices et neurocognitives .
Même la forme adulte est caractérisée par la sulfatidurie, bien qu'elle semble nettement moins marquée que dans la forme infantile. En ce qui concerne l'activité de l'arylsulfatase A sous forme adulte, il existe généralement une activité enzymatique résiduelle .
diagnostic
Comment diagnostiquer la leucodystrophie métachromatique?
Le diagnostic de leucodystrophie métachromatique est basé sur les symptômes qui se produisent chez l'enfant et sur la base de tests instrumentaux et de laboratoires, tels que:
- Le dosage de l'activité enzymatique de l'arylsulfatase A;
- La posologie des sulfatides non métabolisés dans les urines;
- Tests génétiques pour la recherche de mutations du gène ARSA;
- La mesure de la vitesse de conduction nerveuse (en fait, chez les patients atteints de leucodystrophie métachromatique, la vitesse de conduction nerveuse est réduite);
- La tomographie et la résonance magnétique, grâce auxquelles il est possible de mettre en évidence la présence d’anomalies dans la substance du cerveau blanc typique des leucodystrophies.
Diagnostic prénatal de la leucodystrophie métachromatique
Le diagnostic prénatal de la maladie peut être réalisé dans les cas où une grossesse est considérée à risque, comme cela se produit par exemple en présence d'antécédents familiaux de leucodystrophie métachromatique. Le diagnostic prénatal de la maladie peut être réalisé par amniocentèse ou villocentèse .
Identification des porteurs sains de la leucodystrophie métachromatique
Effectuer le test de l'activité enzymatique de l'arylsulfhatase A est non seulement utile pour diagnostiquer la maladie chez les patients, mais peut également être utile pour identifier des porteurs sains dans les familles à risque. Pour la même raison, il est également possible d'effectuer des tests génétiques spécifiques.
Comprendre si un individu est un porteur sain ou non est très important car, de cette manière, il est possible de savoir s’il existe un risque de transmission de la mutation génétique à leurs enfants.
Soins possibles
Peut-on guérir la leucodystrophie métachromatique?
Malheureusement, il n'existe actuellement aucun traitement définitif pour la leucodystrophie métachromatique et les traitements actuellement fournis aux patients sont pour la plupart symptomatiques .
Dans certains cas sélectionnés, chez les patients atteints de formes tardives de l’enfance ou juvéniles, il est possible d’envisager la possibilité de procéder à une greffe de cellules souches du moelle osseuse ou du cordon ombilical afin de tenter de restaurer les fonctions neurocognitives. Cependant, en plus d'être une procédure très complexe, l'efficacité d'une greffe de moelle osseuse dans la leucodystrophie métachromatique n'est pas garantie.
Futurs espoirs de leucodystrophie métachromatique: thérapie génique
Pour le traitement de la leucodystrophie métachromatique, l'utilisation de la thérapie génique est actuellement à l'étude. Ce type particulier de thérapie vise à traiter des maladies génétiques telles que la leucodystrophie métachromatique en insérant du matériel génétique "correct" et non muté dans les cellules du patient.
À cet égard, une approche intéressante basée sur la thérapie génique et donnant des résultats encourageants a été menée en Italie, à partir de 2010, à l’Institut San Raffaele-Telethon de Milan. Le protocole thérapeutique développé ici inclut la collecte de cellules souches de la moelle osseuse du patient, la correction de matériel génétique en laboratoire par l'introduction du vecteur contenant le gène non muté (appelé " gène thérapeutique ") et la réintroduction de cellules chez le patient. L'étude en question impliquait plusieurs patients, à la fois dans la phase pré-symptomatique et dans les premiers stades de la maladie (manifestation des premiers symptômes). Le traitement des patients en phase pré-symptomatique était possible car la maladie avait été diagnostiquée tôt car elle était présente chez les frères et soeurs plus âgés des mêmes patients.
Les résultats obtenus ont été très encourageants pour huit des patients en phase pré-symptomatique ayant obtenu des bénéfices significatifs d'un traitement par thérapie génique (prévention de l'apparition de la maladie ou arrêt de sa progression). En ce qui concerne les patients qui présentaient déjà les premiers symptômes de la leucodystrophie métachromatique, les résultats obtenus étaient plus variables et des recherches plus approfondies sont donc nécessaires pour déterminer si la thérapie génique peut être efficace même après l'apparition de la maladie.
Cependant, à l'heure actuelle, la thérapie génique semble être la seule approche thérapeutique capable d'offrir un espoir concret aux patients atteints de leucodystrophie métachromatique.
