pharmacologie

Tolérance et résistance aux drogues: ce que je suis et comment établir I.Randi

généralité

La tolérance et la résistance aux médicaments sont des phénomènes différents mais ont en commun la diminution de l’effet thérapeutique d’un médicament donné.

Tandis que la tolérance se développe chez le patient prenant le médicament, la résistance au médicament se réfère normalement à une insensibilité qui se développe dans les microorganismes pathogènes (tels que les bactéries et les virus) et dans les cellules tumorales contre, respectivement, les médicaments anti-infectieux (antibiotiques), antiviraux) et anticancéreux. Malgré cette différence, dans les deux cas - pour obtenir l’effet thérapeutique souhaité - des doses de médicaments plus élevées que celles normalement administrées et / ou tolérées seraient nécessaires. Bien sûr, augmenter la dose de médicament n'est pas toujours une pratique possible. au contraire, dans certains cas, il est même contre-indiqué en raison du risque d’atteindre la dose toxique.

Au cours de l’article, nous allons décrire les caractéristiques et les causes principales des phénomènes de tolérance et de résistance aux drogues, en donnant des indications sur les stratagèmes qu’on peut mettre en pratique pour tenter d’empêcher leur apparition.

Tolérance aux drogues

La tolérance aux médicaments: qu'est-ce que c'est?

La tolérance au médicament peut être définie comme la réduction de l'efficacité thérapeutique d'un médicament donné suite à l'administration répétée ou continue de celui-ci.

À cet égard, il est nécessaire de préciser qu’il existe essentiellement deux types de tolérance: la tolérance chronique ou à long terme et la tolérance aiguë ou à court terme . Cet article portera sur la tolérance à long terme. tandis que pour ce qui concerne la tolérance à court terme, veuillez vous reporter à la lecture de l'article dédié: Tachyphylaxie.

Caractéristiques de la tolérance aux médicaments à long terme

La tolérance à long terme présente les caractéristiques principales suivantes:

  • Cela peut être causé par de nombreux médicaments, mais pas par tous. À cet égard, parmi les médicaments susceptibles de donner lieu à une tolérance à long terme, nous citons les benzodiazépines, les barbituriques et les médicaments opioïdes (tels que la morphine, par exemple).
  • Il ne peut se développer que pour certaines des actions d’un médicament. Par exemple, la morphine est une substance susceptible de donner lieu à une tolérance à long terme. Cependant, ce phénomène ne se développe que pour l'effet analgésique de la morphine, mais pas pour les autres effets (y compris les effets secondaires) induits par le médicament, tels que la dépression respiratoire et le myosis.
  • Il peut également se produire dans des organes, des tissus ou des cellules isolés.
  • En règle générale, il disparaît après la suspension de l'administration du médicament.

Causes du développement de la tolérance aux médicaments

La tolérance aux médicaments à long terme est une forme de tolérance qui se manifeste par l' utilisation continue d'un médicament donné au fil du temps . En d’autres termes, c’est la tolérance qui peut être développée à l’égard d’une substance active donnée à la suite de l’administration chronique de médicaments en contenant.

Les causes sous-jacentes à l’apparition de ce type de tolérance ne sont pas toujours connues. Cependant, parmi les mécanismes pouvant donner lieu à ce phénomène, nous rappelons:

  • Processus d'adaptation qui se produisent dans le corps après une exposition continue au médicament.
  • Diminution de l'affinité du lien entre le médicament et la cible biologique (récepteur).
  • Diminution du nombre de récepteurs auxquels le médicament devrait se lier pour obtenir l’effet thérapeutique.
  • Augmentation du métabolisme du médicament (par exemple, par l'induction d'enzymes hépatiques - telles que le cytochrome P450 - impliquées précisément dans le métabolisme de médicaments et de substances).

Classification des différentes formes de tolérance

En fonction des mécanismes qui conduisent au développement de la tolérance, il est possible de distinguer:

Tolérance pharmacodynamique

L'apparition d'une tolérance pharmacodynamique est considérée comme le résultat d'une série de processus d'adaptation résultant d' une exposition chronique au médicament . Pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité chez les patients développant une tolérance pharmacodynamique, il serait nécessaire d'augmenter périodiquement la dose de médicament administrée. En d'autres termes, en présence de ce type de tolérance, la concentration minimale efficace d'un médicament est excessivement élevée par rapport aux valeurs normales.

L’exemple typique d’un médicament susceptible de donner lieu à une tolérance pharmacodynamique est représenté par la morphine .

Tolérance pharmacocinétique

Le début de la tolérance pharmacocinétique est généralement déterminé par des changements dans la distribution du médicament ou par l’ augmentation de son métabolisme (par exemple, par l’induction d’enzymes hépatiques responsables du métabolisme du principe actif utilisé). Dans ce cas également, pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité, il serait nécessaire d'augmenter la dose du médicament administré. Cependant, contrairement à ce qui se passe dans la tolérance pharmacodynamique, la pharmacocinétique ne provoque pas une augmentation anormale de la concentration minimale efficace (CEM) du médicament.

Les benzodiazépines et les barbituriques sont des exemples de médicaments susceptibles d’entraîner une tolérance pharmacocinétique.

Croisade tolérance

La tolérance pharmacocinétique peut être réticulée et induite par des médicaments pouvant influer sur la pharmacocinétique d'autres médicaments .

Plus précisément, sous le nom de tolérance croisée, nous voulons indiquer un phénomène de tolérance qui se développe contre des drogues autres que celles qui sont utilisées de façon chronique, mais avec une structure chimique et un mécanisme d'action analogue similaires . Les benzodiazépines et les barbituriques sont un exemple typique de tolérance croisée aux médicaments. Il n’est pas rare, en effet, que la consommation chronique de ces dernières conduise - en plus d’une réduction de leur effet thérapeutique au fil du temps - au développement d’une tolérance croisée avec les benzodiazépines, même si le patient n’a jamais été en contact avec cette classe. de drogues.

Avez-vous utilisé ça ...

Il existe également une sorte de phénomène de tolérance inverse grâce auquel un médicament donné, après une utilisation prolongée dans le temps, produit un effet plus important que celui produit après sa première administration. Ce phénomène est appelé sensibilisation .

Résistance aux drogues

Résistance aux médicaments ou pharmacresistance: de quoi s'agit-il?

Lorsque nous parlons de résistance aux médicaments, nous voulons indiquer une réduction de l'efficacité thérapeutique d'un médicament donné, en particulier en ce qui concerne les traitements anti-infectieux et anticancéreux .

En fait, les microorganismes pathogènes - tels que les bactéries et les virus - et les cellules cancéreuses peuvent développer une résistance, en fait, aux médicaments normalement utilisés pour les neutraliser et les tuer (antibiotiques, antiviraux et agents chimiothérapeutiques anticancéreux).

La pharmacorésistance, également appelée pharmacorésistance, est donc une sorte d’opposition que les bactéries, virus, autres micro-organismes et cellules cancéreuses peuvent exercer contre les médicaments normalement utilisés pour les éliminer.

Saviez-vous que ...

Nous entendons souvent parler de résistance aux antibiotiques et aux antiviraux, mais pas de résistance aux antifongiques (ni aux antifongiques, si vous préférez). En effet, l'apparition d'une résistance aux antifongiques est généralement considérée comme un phénomène relativement rare, bien que toujours possible.

En outre, il convient de noter que même les organismes nuisibles peuvent développer une résistance aux médicaments à base de pesticides .

Néanmoins, cet article portera principalement sur la résistance aux médicaments développée par des microorganismes pathogènes (tels que les virus et surtout les bactéries) et sur la résistance aux médicaments développée par les cellules cancéreuses.

La résistance aux médicaments peut être distinguée dans:

  • Résistance intrinsèque aux médicaments, lorsque les micro-organismes pathogènes pris en compte ou les cellules tumorales sont insensibles à l'action du médicament administré immédiatement.
  • Résistance pharmacologique acquise (ou induite) lorsque des microorganismes pathogènes et des cellules tumorales deviennent insensibles au médicament après une certaine période de traitement.

Note

Parfois, le terme résistance aux médicaments est également utilisé dans d'autres situations dans lesquelles un patient ne répond pas au traitement pharmacologique qui lui est administré. Un exemple de ce type est donné par la résistance au traitement antidépresseur. Cependant, dans de telles situations, il serait probablement préférable de parler de résistance au traitement plutôt que d’un phénomène de résistance aux médicaments. Ce dernier terme, en fait - comme cela a déjà été répété plusieurs fois - est principalement utilisé pour indiquer la résistance à un ou plusieurs médicaments qui se développent dans les micro-organismes pathogènes et les cellules tumorales.

Multi-résistance aux médicaments

Lorsque nous parlons de multirésistance, nous faisons référence à une forme de résistance développée contre différents médicaments habituellement utilisés en thérapie (antiviraux, antibiotiques, médicaments anticancéreux, etc.), appartenant même à des classes différentes et ayant une structure chimique et un mécanisme d'action différents. .

La multirésistance peut être développée à la fois par des micro-organismes pathogènes de différents types et par des cellules tumorales.

Résistance aux drogues: causes et mécanismes

Le phénomène de pharmacorésistance trouve sa cause principale dans l'apparition de mutations génétiques particulières ou dans l' acquisition de nouveau matériel génétique (ce dernier est un phénomène assez répandu, en particulier, mais pas exclusivement, dans les cellules bactériennes) qui conduit à une réduction ou une totale absence de sensibilité à un médicament, un temps efficace.

Les mutations responsables de l'apparition d'une pharmacorésistance peuvent impliquer différents types de gènes, tels que des gènes codant pour les protéines cibles du médicament; ou des gènes qui codent pour des protéines capables d'interférer / d'entraver l'activité du médicament lui-même.

Plus en détail, les différentes mutations responsables de la pharmacorésistance peuvent conduire à:

  • Changements dans les structures cellulaires cibles du médicament . En raison de ces changements, le médicament n'est plus en mesure de se lier ou de se lier efficacement à ses cibles. De cette manière, son action thérapeutique est insuffisante ou nulle.
  • Modifications de la perméabilité cellulaire au médicament en raison desquelles ce dernier n'est plus en mesure d'entrer dans la cellule où il devrait exercer son action.
  • Élimination / inactivation du médicament . Un exemple de ce type est donné par la production d’enzymes capables d’inactiver le principe actif contenu dans le médicament utilisé, comme cela se produit dans le cas de souches bactériennes produisant de la β-lactamase (enzymes désignées pour décomposer les cycles bêta-lactames contenus dans des antibiotiques tels que les pénicillines, les céphalosporines, les carbapénèmes et les monobactames).
  • Élimination ou efflux accru du médicament de la cellule ou du microorganisme (le médicament, même s’il parvient à pénétrer dans la cellule ou le microorganisme, est rapidement transporté à l’extérieur).

Conséquences de la pharmacorésistance

Dans le cas du développement d'une résistance à un médicament donné (anti-infectieux, antitumoral, etc.), il est capable d'éliminer uniquement les micro-organismes "normaux" et les cellules tumorales n'ayant pas subi les mutations génétiques susmentionnées.

Les microorganismes et les cellules tumorales présentant la mutation restent toutefois vivants malgré le traitement médicamenteux. S'ils ne sont pas détruits par les défenses immunitaires de l'organisme, ils peuvent donc se répliquer en transmettant la mutation responsable de la résistance au médicament, donnant ainsi naissance à une population de cellules cancéreuses ou de micro-organismes résistants au médicament utilisé.

Autres mécanismes pouvant provoquer une pharmacorésistance

La pharmacorésistance peut également être établie grâce à d'autres mécanismes mis en œuvre par des microorganismes pathogènes et des cellules tumorales.

Par exemple, les cellules cancéreuses peuvent "se défendre" de l'activité du médicament en augmentant la synthèse de sa cible biologique par le biais d'un mécanisme appelé " amplification génique ". En d'autres termes, si un médicament inhibe une certaine enzyme, la cellule tumorale, par amplification génique, augmente la production de cette même enzyme. De cette manière, le médicament, administré à la dose "traditionnelle", ne parvient pas à lier ni à inactiver toutes les enzymes cibles - dont le nombre a augmenté en raison de la synthèse accrue - avec pour conséquence une réduction de l'efficacité thérapeutique .

Un autre exemple est la capacité des bactéries à utiliser des voies métaboliques différentes de celles inhibées par le médicament. En fait, de nombreux antibiotiques agissent sur les protéines clés impliquées dans les processus métaboliques essentiels à la survie du microorganisme. Dans certains cas, les bactéries peuvent utiliser une autre voie métabolique, différente de celle sur laquelle le médicament agit, déterminant ainsi l'apparition de la résistance.

prévention

Comment prévenir la tolérance aux médicaments et la résistance?

La prévention est le moyen le plus efficace de lutter contre l'apparition de la tolérance et de la pharmacorésistance. Heureusement, dans de nombreux cas, on sait quels médicaments peuvent donner lieu à une tolérance et dans lesquels des populations de micro-organismes ou de cellules cancéreuses peuvent développer une résistance.

Pour tenter de prévenir le développement de la tolérance, des traitements avec des médicaments capables de la provoquer sont traités - en termes de dose administrée, de type de principe actif utilisé, de fréquence et de moment de l'ingestion, etc. - de manière à tenter de limiter au maximum ce phénomène (par exemple, en réduisant la durée du traitement au strict nécessaire).

Une discussion similaire concernant la pharmacorésistance développée par les microorganismes pathogènes et les cellules tumorales: la pharmacothérapie doit être adaptée et mise en œuvre de manière à minimiser les risques que le pathogène ou les cellules tumorales développent une insensibilité ou une réduction sensibilité à la drogue. En détail:

  • Pour essayer de prévenir la résistance aux antibiotiques, il est nécessaire de:
    • De la part du médecin, ne prescrivez leur utilisation que lorsque cela est strictement nécessaire et que l’infection est réellement à l’origine de microorganismes bactériens.
    • De la part du patient, évitez l’autodiagnostic et évitez de prendre des antibiotiques en l’absence de prescription du médecin. Si le traitement a été prescrit par le médecin, le patient doit terminer le traitement en respectant strictement la posologie indiquée par l'indicateur de santé susmentionné (dose et durée du traitement).
Pour plus d'informations: Résistance aux antibiotiques »Approfondissement: Antibiotiques: Combien de temps les prenez-vous? »
  • Pour tenter de prévenir la résistance aux antiviraux, les indications sont très similaires à celles rapportées ci-dessus pour les antibiotiques. Toutefois, dans le cas d'infections particulièrement graves, telles que le VIH par exemple, le médecin peut recourir à des associations d' associations de divers médicaments antiviraux.
  • Pour tenter de prévenir la résistance aux médicaments anticancéreux, le médecin peut, dans la mesure du possible, recourir à la polychimiothérapie, c'est-à-dire à l'administration de plus d'un médicament anticancéreux à la fois. Cette approche - en plus d’essayer d’empêcher la formation de clones de cellules résistants aux médicaments anticancéreux - pourrait être utile pour renforcer l’action antinéoplasique ( effet synergique ) du traitement. Cependant, cette stratégie thérapeutique présente également des limites et des inconvénients, notamment la possibilité d’ augmenter la toxicité du traitement global par rapport aux médicaments utilisés individuellement.

Si la prévention ne s'avère pas efficace et si le patient doit développer une tolérance et une résistance aux médicaments, le médecin peut, dans la mesure du possible, procéder de deux manières: augmenter la dose de médicament administrée, ou arrêter la prise et l' utilisation d'un médicament différent .

Cependant, il est important de souligner que la possibilité de prévenir, ainsi que la possibilité d'intervenir sur la tolérance et la résistance aux médicaments déjà existants, sont liées au type de médicament utilisé, à la maladie qui affecte le patient et également à la façon dont le patient réagit. administration de thérapie. Pour cette raison, si vous remarquez une diminution de l'efficacité d'un médicament que vous prenez, il est très important de contacter immédiatement votre médecin et d'éviter dans tous les cas l'autodiagnostic et / ou la prescription excessive de doses supplémentaires. haute de médicaments ou de drogues différentes.