Comme on le sait, les globules rouges transportent l'oxygène vers les tissus et les sports d'endurance, tels que le cyclisme, le ski de fond, etc. La demande en oxygène est très élevée.
La dernière stratégie repose sur le rôle de l'érythropoïétine (EPO) dans la stimulation de la production de globules rouges dans la moelle osseuse.
L’EPO humaine recombinante (rHuEPO) et des substances apparentées (par exemple la darbépoïétine ) sont utilisées en tant que dopage
L’OEB a une vie relativement courte dans le corps et son effet stimulant peut durer jusqu’à deux semaines.
Histoire de l'érythropoïétine
- 1905 Carnot et Deflandre ont émis l'hypothèse qu'un facteur humoral, qu'ils appelaient hémopoïétine, régulait la production de globules rouges.
- 1936 Hjort prouve et confirme l'existence de ce facteur
- 1950 Reissmann montre que l’expression génique du facteur est régulée par la pression de l’oxygène
- 1977 Miyake réussit à purifier l'érythropoïétine humaine
1985 Lin et Jacobs clonent le gène de l'érythropoïétine et développent une lignée cellulaire transfectée (cellules CHO) capable de produire de l'érythropoïétine recombinante humaine.
- 1989 clonage du récepteur EPO
- 2000 synthèse de la darbépoétine
Érythropoïèse et hypoxie
L'érythropoïèse (production de nouveaux globules rouges) est contrôlée par un système de rétroaction très sensible, dans lequel un capteur situé au niveau du rein détecte les modifications de l'apport en oxygène.
Le mécanisme repose sur la présence d'un facteur de transcription (facteur inductible par l'hypoxie, HIF-1) hétérodimère (HIF-1α et HIF-1β) qui augmente l'expression du gène de l'érythropoïétine.
HIF-1α est instable en présence d'oxygène et est rapidement dégradé par la prolyl-hydroxylase avec l'apport de la protéine de von Hippel-Lindau.
Pendant l'hypoxie, la propyl-hydroxylase est inactive, ce qui entraîne l'accumulation de HIF-1α en activant l'expression de l'érythropoïétine, qui stimule l'expansion rapide des progéniteurs érythroïdes.
Érythropoïétine humaine
L'érythropoïétine est une protéine composée de 193 acides aminés (mais les 27 premiers sont décomposés lors de la sécrétion).
Il est principalement produit par les cellules interstitielles péritubulaires du rein, sous le contrôle d'un gène situé sur le chromosome 7.
Après la sécrétion, l'érythropoïétine, au niveau du tissu hématopoïétique (moelle osseuse), se lie à un récepteur (EPO-R) situé à la surface des progéniteurs érythroïdes et est internalisée.
En présence d'anémie ou d'hypoxémie, la synthèse de l'EPO augmente rapidement plus de 100 fois et augmente par conséquent la survie, la prolifération et la maturation des cellules progénitrices médullaires, également par l'inhibition de l'apoptose (mort cellulaire programmée).
Les taux normaux d’EPO dans le sang sont d’environ 2 à 25 mU / mL, mais peuvent augmenter 100 à 1 000 fois en réponse à l’hypoxie.
Le mécanisme du capteur d'oxygène entraîne l'interruption de la production d'EPO lorsque le nombre de globules rouges et / ou l'apport d'oxygène aux tissus revient à l'équilibre
Le mécanisme de rétroaction assure une production suffisante de ressources génétiques pour prévenir l’anémie et l’hypoxie tissulaire, mais pas trop élevée pour entraîner une polycythémie avec une viscosité sanguine excessive et des risques cardiovasculaires conséquents.
Surproduction d'EPO conduisant à une polycythémie (secondaire à distinguer de la polycythémie vraie ou primaire: désordre myéloprolifératif où des clones, indépendants de l'EPO, de cellules progénitrices augmentant à la fois de GR et de granulocytes et de plaquettes) peuvent résulter de pathologies cardiaques ou de rééducation, de l’altitude, des obstructions du flux sanguin vers le site de production d’EPO, des tumeurs produisant de l’EPO.
En cas de polycythémie, les taux d’EPO sont généralement élevés, mais ils peuvent également être normaux en cas de roulement plus élevé.
On sait que les différences génétiques existant entre les athlètes peuvent être un élément à la base des différentes capacités de performance.
Un exemple en est l'histoire du coureur finlandais Eero Mäntyranta, double médaille d'or aux Jeux olympiques de 1964 à Innsbruck.
Il est né avec une mutation génétique de l'EPO (exprimée au niveau du récepteur) qui a augmenté sa capacité de transport d'O2 avec les globules rouges de 25 à 50%.
Cette condition paraphysiologique pourrait être reproduite par manipulation de gènes
Le nombre de récepteurs EPO varie dans les différentes cellules de la lignée des érythrocytes. Le maximum est en CFU-E, le nombre diminue avec les progrès de la différenciation et de la maturation des cellules érythrocytaires. Les érythrocytes matures sont exempts de récepteurs à l'EPO
Des récepteurs pour l'EPO ont également été identifiés sur les myocytes, les cellules endothéliales, le système nerveux central, les ovaires et les testicules.
On pense donc que l’OEB a un rôle physiologique dans le développement du cœur et du cerveau
L’EPO protège les tissus cardiaques et nerveux de l’inflammation et des lésions ischémiques: à la fois par stimulation directe des cellules nerveuses et cardiaques et indirectement par la mobilisation des cellules progénitrices endothéliales, favorisant ainsi la néovascularisation.
Érythropoïétines exogènes
Érythropoïétine recombinante humaine (époïétine, rHuEPO)
Il ne présente que de légères différences (dans les chaînes glucidiques) par rapport à l'EPO physiologique, qui se répercutent toutefois sur le comportement chimique et physique de la molécule, par exemple, il existe des différences de charge électrique.
À des fins ergogéniques, rHuEPO est utilisé avec des injections tous les 2-3 jours, pendant 3 à 4 semaines, associées à des préparations à base de fer. En fait, dans des conditions de stimulation par l'érythropoïétine, il devient nécessaire de synthétiser l'hémoglobine chez les athlètes à un taux beaucoup plus élevé que d'habitude, ce qui nécessite un apport suffisant en fer pour maintenir l'efficacité érythropoïétique. Demi-vie et 8, 5 heures
Une fois la phase de maintenance atteinte, elle peut avoir lieu à des doses plus faibles, ce qui est plus difficile à identifier lors des contrôles de dopage.
darbépoétine
Plus stable que l'EPO, avec une demi-vie plus longue (environ 25, 3 heures) et une plus grande efficacité; il est plus facilement identifiable pour les caractéristiques structurelles différentes du produit humain endogène et pour le dégagement inférieur
Utilisations thérapeutiques de l'érythropoïétine (époétine, Eprex®, Globuren®, Neorecormon®, darbépoétine: Aranesp®, Nespo®)
- Anémie dans l'insuffisance rénale chronique
- Anémie à la zidovudine (anti-VIH)
- Anémie "réfractaire"
- Anémie post-chimiothérapie anti-tumorale
- Carences pathologiques de l'EPO
- myélome
- Syndromes myélodysplasiques
Recherche sur l'érythropoïétine en développement rapide et continu:
Produits imitant l'activité de l'EPO
Petits peptides ou composés non peptidiques pouvant se lier aux récepteurs de l'EPO en les activant (Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156).
Récemment, par exemple, lors d'expériences in vitro, il a été démontré que l'hémolymphe du ver à soie inhibait l'apoptose des cellules productrices d'EPO en augmentant de 5 fois sa production (Biotechnol Bioeng 2005; 91: 793).
Problèmes de test pour l'OEB
Mesures indirectes pour l'OEB
Mesure de la densité de globules rouges (hématocrite exprimé en pourcentage), taux d'hémoglobine, nombre de réticulocytes
En cyclisme, des mesures d'hématocrite supérieures à 50% conduisent à une suspension. Le CIO soupçonne des valeurs supérieures à 50%
La Fédération Internationale de Ski a imposé une limite d'hémoglobine de 18, 5 g / dL chez l'homme et de 16, 5 g / dL chez la femme, si elle est détectée avant une compétition, l'athlète ne peut participer à la préservation de sa santé.
Il convient de noter que les valeurs d'hématocrite et d'hémoglobine peuvent varier d'un athlète à l'autre et en réponse au même exercice. L'idéal est d'avoir le profil hématologique dans le temps de chaque athlète:
Les enquêtes visant à identifier l'utilisation de l'EPO se sont étendues à différents sports et bien sûr aux Jeux olympiques.
Marco Pantani a été disqualifié du Giro d'Italia pour une valeur d'hématocrite de 52%
En 2003, le coureur de demi-fond du Kenya, Bernard Lagat (deuxième meilleur temps de tous les temps sur 1500 m), était favorable (recherche rHuEPO dans l'urine) au recrutement à l'EPO avant les Championnats du monde d'athlétisme de Paris (auquel il ne pouvait pas participer). contre-analyse ultérieure, cependant, l'ont éclairci. Cette affaire a montré la nécessité de rechercher des tests plus fiables.
Récemment, une nouvelle méthode isoélectrique a été mise au point (avec de bons résultats) pour distinguer l’EPO exogène des échantillons d’urine endogène, développée par le laboratoire français de Chatenay-Malabry (Nature 2000; 405: 635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin Chem 2003; 49: 901). Il était possible d'identifier l'EPO exogène même après 3 jours de traitement
Effets indésirables de l'érythropoïétine exogène
Hypertension artérielle (Incidence 1-30%). Le mécanisme n’est pas complètement compris, l’EPO exerce une action vasoconstrictrice et une exposition chronique provoque une résistance à l’action vasodilatatrice de l’oxyde nitrique. Enfin, l’EPO favorise la croissance des cellules musculaires lisses des vaisseaux présentant un remodelage vasculaire et une hypertrophie pouvant contribuer au maintien de l’hypertension [Am J Kidney Dis 1999; 33: 821-8])
Douleur osseuse (non sévère, transitoire, incidence élevée = 40%)
Convulsions (augmentation rapide de la viscosité sanguine et perte de vasodilatation hypoxique avec augmentation consécutive de la résistance vasculaire)
mal de tête
Phénomènes thromboemboliques (EP, IMA, AVC), tous liés à l'hyperviscosité sanguine
Anémie post-traitement pour diminution de la production d'EPO endogène
Aplasie pure de la série rouge (formation d'anticorps anti-EPO?)
Troubles myéloprolifératifs (études animales, traitements à long terme?)
Dommages causés par l'érythropoïétine en tant que dopage
Les données sur les effets indésirables de l'érythropoïétine énumérés ci-dessus proviennent presque exclusivement de traitements thérapeutiques chez des patients atteints de maladies sous-jacentes.
Il n’existe aucune étude sur les dommages causés par l’érythropoïétine utilisée comme dopant chez des athlètes en bonne santé.
Une étude sur des athlètes recevant de l'EPO pendant 6 semaines a montré une augmentation significative de la pression artérielle systolique en réponse à un exercice sous-maximal
Le nombre de décès entre cyclistes belges et néerlandais entre 1987 et 1990 était lié à l'utilisation de drogues EPO ( Gambrell et Lombardo) et du dopage: dopage sanguin et érythropoïétine humaine recombinante In: Mellion, MB (ed.) : Les secrets de la médecine sportive Philadelphia: Hanley & Belfus, 1994, pp. 130-3)
Il n’est pas faux de penser que les effets indésirables soulignés chez les patients peuvent également se produire chez des athlètes en bonne santé, même si leur incidence est moindre.
