généralité
prémisse
Les cellules sanguines proviennent de la moelle osseuse, un tissu liquide présent dans tout le squelette à la naissance, tandis que chez l'adulte, il se situe principalement dans les os plats, tels que le sternum, le bassin, le crâne et les côtes.
Le processus de formation et de maturation des cellules sanguines est appelé hématopoïèse .
L'hématopoïèse est due à la capacité de la moelle osseuse à produire des cellules hématopoïétiques immatures, appelées cellules sanguines multipotentes ou totipotentes, de manière contrôlée. Ces cellules ont le potentiel de se différencier dans toutes les lignées cellulaires composant le sang (érythrocytes ou glubones rouges, globules blancs et plaquettes).
Tous les types de cellules sanguines proviennent donc d’une seule cellule souche hématopoïétique qui, selon le stimulus ou le médiateur qui conditionne la différenciation cellulaire, peut suivre différentes lignes de «différenciation», jusqu’à caractériser morphologiquement et fonctionnellement la cellule. différents précurseurs (globules blancs, globules rouges et plaquettes). Par la suite, ces précurseurs développent les cellules sanguines pleinement opérationnelles grâce à un processus de "maturation".
Les lignes de "différenciation" et de "maturation" peuvent procéder dans deux directions principales (figure):
- la lignée lymphoïde à l'origine de la lymphopoïèse à l'origine des lymphocytes (un type de globules blancs, spécifiquement (lymphocytes B, T et NK ou "NATURAL KILLER")
- la lignée myéloïde à partir de laquelle se développe la myélopoïèse, processus qui conduit à la production d'autres globules blancs - monocytes et granulocytes (neutrophiles, basophiles, éosinophiles) - mais également de mégacaryocytes (plaquettes) et de globules rouges matures.
En présence de leucémie, le processus que nous venons de décrire ne fonctionne pas correctement: une cellule médullaire "folle" prolifère de manière illimitée et autonome dans une seule direction, sur la base de laquelle nous allons parler de leucémie lymphoïde ou myéloïde. Dans les deux cas, cette prolifération néoplasique (les leucémies sont des tumeurs «sanguines») subvertit - dans une phase aiguë et soudaine (leucémie aiguë) ou lente et progressive (leucémie chronique) - l'équilibre et la fonctionnalité normale des cellules sanguines, avec des conséquences souvent dramatique pour la santé du patient.
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par la prolifération et l'accumulation progressive de cellules granulocytaires dans la moelle osseuse.
La maladie découle de la transformation anormale de cellules souches hématopoïétiques multipotentes, qui maintiennent la capacité initiale de prolifération et de différenciation, mais uniquement vers la lignée des leucocytes. Une population clonale de granulocytes immatures s’accumule alors dans la moelle osseuse et dans le sang en raison d’une expansion clonale excessive, qui peut également toucher d’autres séries de cellules, telles que celles utilisées pour la production de mégacaryocytes (plaquettes), de monocytes et parfois aussi de lymphocytes. Initialement, les cellules leucémiques conservent une partie de leur capacité de maturation et produisent des cellules sanguines "normales", ce qui explique en partie l'évolution moins agressive de la LMC par rapport à la leucémie aiguë. De plus, dans la leucémie myéloïde normale, les cellules souches normales ne disparaissent pas complètement et peuvent réapparaître après la suppression, par traitement pharmacologique, du clone leucémique.
En bref. Syndromes myéloprolifératifs.
Les syndromes myéloprolifératifs sont des maladies néoplasiques du système hémopoïétique caractérisées par une production altérée de cellules matures ou immatures de lignées myéloïdes (granulo-monocytaires, plaquettaires, érythrocytaires). Ces néoplasmes peuvent être distingués en aiguë, subaiguë et chronique : cette distinction concerne l'évolution et la durée de la maladie.
En particulier, tous les syndromes myéloprolifératifs chroniques sont associés à des altérations de la moelle osseuse et ont tendance à se transformer, à un stade avancé, en phase aiguë (par exemple, la leucémie myéloïde chronique, si elle n'est pas traitée, est appelée à évoluer en moyenne sur 5 ans dans la leucémie aiguë. ).
Causes
La cause de la maladie réside dans une anomalie clonale de la cellule souche myéloïde. La leucémie myéloïde chronique est l'une des premières maladies dans laquelle il a été possible d'identifier une altération chromosomique spécifique en tant que facteur déclencheur: le chromosome de Philadelphie, du nom de la ville dans laquelle elle a été découverte et décrite en 1960. Cette altération n'est pas héréditaire, elle n'est donc pas héréditaire. présente dès la naissance et s’acquiert au cours de la vie.
Le premier épisode qui aide à déterminer le début de l'évolution néoplasique n'est pas clair, mais les événements qui favorisent la progression de la maladie ont été découverts et définis:
- Un chromosome anormal se développe: le chromosome de Philadelphie.
Les cellules humaines contiennent normalement 23 paires de chromosomes, unités structurelles dans lesquelles l'ADN est organisé, contenant les instructions (gènes) qui contrôlent les cellules de notre corps.
Chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique, les chromosomes des cellules sanguines échangent des segments génomiques réciproquement par un processus appelé translocation; en particulier, un fragment qui se détache du chromosome 9 va se fixer à la partie cassée du chromosome 22, tandis que le fragment qui se détache du chromosome 22 est positionné sur la partie cassée du chromosome 9. Il se produit une translocation équilibrée qui implique les extrémités de bras longs les chromosomes 9 et 22, avec la formation de:
- un chromosome 22 de taille plus petite que ceux trouvés chez des sujets sains (appelé chromosome de Philadelphie )
- un chromosome 9 qui est allongé.
- Le chromosome anormal crée un nouveau gène.
Concepts clés: la rupture du chromosome 9 se produit au niveau du gène appelé "ABL" (Abelson). La rupture sur le chromosome 22 implique plutôt le gène "BCR" ("breakpoint cluster region").
ABL, qui subit une mutation en raison de la rupture, se lie à la partie restante du gène BCR présent sur le chromosome 22; de cette fusion provient un gène anormal appelé "BCR / ABL".
Approfondissement: la translocation réciproque qui crée le chromosome de Philadelphie implique le proto-oncogène c-ABL (Abelson, gène capable de devenir un oncogène après avoir subi une altération), qui est retiré du chromosome 9 et inséré sur le chromosome 22, en Correspondance du gène BCR (Breakpoint Cluster Region): cet événement correspond à la création du gène de fusion anormal BCR / ABL (dans son nouveau site, ABL est fusionné avec le gène BCR), qui est transcrit pour produire une protéine tyrosine kinase, capable de stimulent puissamment la prolifération cellulaire et réduisent l'apoptose.
- Le nouveau gène favorise la prolifération clonale des cellules néoplasiques.
Concepts clés: Le gène de fusion BCR-ABL induit la production d'une protéine anormale, qui intervient dans la transformation de la cellule souche de normale à leucémique.
Approfondissement: le problème réside dans le fait que le produit de translocation forme le gène BCR-ABL, qui se comporte comme un oncogène, ce qui lui permet de déterminer le mode dominant de transformation tumorale, codant pour une protéine (p210) à forte activité de tyrosine kinase, cela rend les blastes (cellules indifférenciées, qui contiennent le chromosome anormal de Philadelphie) "immortelles".
L’activité kinase conduit à un avantage prolifératif, ce qui correspond à un trouble clonal: il s’agit principalement d’une hyperplasie des précurseurs myéloïdes de la moelle osseuse, tandis que l’immission excrétée dans le sang périphérique d’éléments matures de la série des granulocytes neutrophiles et de leurs précurseurs, une augmentation du nombre d’éosinophiles, de monocytes et de basophiles.
épidémiologie
La leucémie myéloïde chronique est le plus fréquent des syndromes myéloprolifératifs: elle représente environ 15 à 20% de toutes les leucémies chez l'adulte, avec une incidence de 1 à 2 cas pour 100 000 personnes chaque année.
La maladie peut survenir à tout âge, mais elle est rare chez les personnes de moins de 10 ans et seulement 10% des cas concernent des personnes âgées de 5 à 20 ans. L'âge moyen au moment du diagnostic est de 45 à 55 ans. La leucémie myéloïde chronique peut survenir chez les deux sexes, bien qu’elle soit légèrement plus fréquente chez les hommes que chez les femmes.
Les symptômes
Au début, la leucémie myéloïde chronique peut être totalement asymptomatique. La plupart des patients subissent un déclin progressif des conditions générales.
Les symptômes, lorsqu'ils sont présents, sont génériques et modestes et peuvent dépendre de l'expansion des granulocytes et des plaquettes - presque exclusivement liée à l'augmentation du volume de la rate (toutes les maladies myéloprolifératives chroniques sont caractérisées par une splénomégalie) - ou être causée par l'anémisation. Dans la plupart des cas, le diagnostic est aléatoire: devant un simple test hémochromocytométrique systématique révélant une leucocytose ou des valeurs anormales d'hémoglobine ou de plaquettes, on peut suspecter la présence d'une leucémie myéloïde chronique. La pathologie est diagnostiquée dans la phase chronique dans 85% des cas.
Les signes cliniques qui peuvent être trouvés sont:
- Présence de chromosomes de Philadelphie;
- Phosphatase alcaline leucocytaire réduite;
- Perte de poids;
- fièvre;
- Augmentation de la sensibilité aux infections due à une diminution de l'activité des leucocytes;
- Sueurs nocturnes;
- Arthralgie (douleur affectant une articulation et le tissu qui l'entoure);
- Hyperuricémie (accumulation pathologique d'acide urique dans le sang);
- Douleur abdominale dans l'hypochondre droit pour infarctus splénique;
- Douleur osseuse, en cas de prolifération médullaire intense (en particulier aux derniers stades de la maladie).
Critères pronostiques négatifs
- Âge avancé;
- Leucocytose élevée, car elle indique une masse tumorale importante;
- splénomégalie;
- Symptômes de blocage de la maturation des cellules médullaires et de la prolifération accrue (phase accélérée);
- Augmentation du nombre de blastes périphériques, augmentation de l'anémisation, thrombocytopénie, fièvre, douleurs osseuses, augmentation des basophiles et des éosinophiles.
Principales caractéristiques cliniques de la leucémie myéloïde chronique | ||
hémorragie | + + | FACTEURS PRONOSTIQUES |
thrombose | - |
|
fièvre | + | |
Douleurs osseuses | + | |
hypertension | - | |
splénomégalie | 95% | |
Étapes de la maladie
Le délai entre le début biologique de la maladie et ses manifestations cliniques peut varier de quelques mois à quelques années. En fait, il est possible de distinguer dans l' évolution clinique naturelle de la leucémie myéloïde chronique quatre phases qui font référence à l'agressivité de la maladie: phase initiale, phase chronique, phase accélérée et crise d'explosion. Le médecin détermine la phase en mesurant le pourcentage de cellules malades sur les cellules saines, le sang ou la moelle osseuse. Un pourcentage plus élevé de cellules pathologiques caractérise les stades les plus avancés du néoplasme.
Les étapes de la leucémie myéloïde chronique sont les suivantes:
- Phase initiale: asymptomatique. La leucocytose est modeste et la présence du chromosome de Philadelphie ne dépasse pas 20%.
- Phase chronique (dure environ 3 à 5 ans): en général, c'est la phase qui présente la meilleure réponse au traitement. La qualité de la vie est généralement bonne et il y a l'expansion clonale de la population leucémique, qui est encore capable de se différencier normalement.
- Phase accélérée : il s'agit d'une étape intermédiaire dans laquelle la maladie progresse: la cellule leucémique perd sa capacité de maturation et assiste à la réduction, jusqu'à la disparition, des cellules souches normales, ainsi qu'à la diffusion d'anomalies chromosomiques et moléculaires spécifiques. supplémentaires.
- Crise blastique . La maladie évolue clairement en syndrome myéloprolifératif aigu, avec accumulation de blastes transformés, bloqués à un stade précoce de différenciation et par d'autres altérations chromosomiques telles qu'un deuxième chromosome Philadelphia, une trisomie du chromosome 8, l'isochromosome 17 et d'autres modifications à la charge. des chromosomes 1, 3, 19, 20 et 21.
