Médicaments pour dormir
Les sédatifs hypnotiques - communément appelés « médicaments somnifères » - sont utilisés pour traiter l'insomnie. En fait, ces médicaments peuvent favoriser et faciliter l’apparition et le maintien du sommeil.
En règle générale, les effets thérapeutiques des sédatifs hypnotiques dépendent de la dose, c’est-à-dire qu’ils dépendent de la quantité de médicament administrée.
À faibles doses, les sédatifs hypnotiques induisent une sédation, à fortes doses, provoquent l'hypnose (sommeil) et, en cas d'augmentation de la dose, peuvent être utilisés en anesthésie chirurgicale.
Souvent, les sédatifs hypnotiques sont associés aux médicaments anxiolytiques. Cependant, il n'est pas correct de faire une telle association; En fait, de nombreux sédatifs hypnotiques ont également une activité anxiolytique, mais tous les anxiolytiques n’induisent pas de sédation.
Les sédatifs hypnotiques ont été - et sont toujours - étudiés en profondeur, car nous recherchons en permanence des effets secondaires plus sûrs, plus efficaces et plus efficaces.
Le médicament hypnotique idéal devrait posséder certaines caractéristiques. Ces caractéristiques sont:
- Bon index thérapeutique;
- Vitesse d'absorption;
- Rapidité dans l'induction du sommeil;
- Induction d'un sommeil qualitativement et quantitativement similaire au sommeil physiologique;
- Absence d'effets résiduels au réveil;
- Absence de métabolites actifs provenant du métabolisme du médicament susceptibles d’avoir des effets résiduels;
- L'absence d'insomnie de rebond ou d'insomnie de rebond, c'est-à-dire que, lorsque le traitement avec le médicament est interrompu, la réapparition aggravée de l'insomnie (insomnie de rebond ou rebond) ne devrait pas se produire. Cet effet se manifeste surtout lorsque le traitement est interrompu brusquement; par conséquent, l'interruption progressive du traitement est toujours recommandée;
- Absence de dépendance physique et psychique;
- Absence de dépendance;
- Aucune interaction avec l'éthanol. En fait, les effets sédatifs de nombreux hypnotiques sont considérablement augmentés par la consommation actuelle d'alcool. Cette association peut entraîner - par conséquent - une aggravation des effets indésirables induits par les médicaments eux-mêmes;
- Absence de dépression respiratoire;
- Absence d'effets sur la mémoire.
En réalité, l'hypnotique idéal n'existe toujours pas, même si les recherches ont beaucoup progressé dans ce domaine.
Quoi qu’il en soit, pour comprendre l’évolution de la recherche de l’idéal hypnotique, il est utile de connaître le sommeil et les facteurs qui l’influencent.
Étapes de sommeil
Au départ, on croyait que le sommeil n'était qu'un processus passif.
Avec la découverte de l'électroencéphalogramme (ECG) à la fin des années 1920, il était possible d'étudier l'activité électrique du cerveau pendant le sommeil. Ainsi, il a été découvert que le sommeil n'était pas un processus passif, mais qu'il était constitué par l'alternance d'un état passif et d'un état caractérisé par une faible activité cérébrale.
À la suite des nombreuses études réalisées, nous avons abouti à la définition de trois états bien définis:
- État de veille ;
- Sommeil lent (sommeil avec mouvements oculaires non rapides, également appelé phase de sommeil lent ou sommeil lent);
- Sommeil paradoxal (sommeil avec mouvements oculaires rapides, également appelé phase de sommeil paradoxal ).
La phase de sommeil NREM est ensuite divisée en quatre étapes:
- Les étapes 1 et 2, caractérisées par un sommeil léger;
- Les stades 3 et 4, caractérisés par un sommeil plus profond.
Le sommeil paradoxal, en revanche, est la phase dans laquelle il est mémorisé, commandé et appris.
Chez un adulte normal, le sommeil commence par la phase NREM. Cette phase a une durée moyenne d’environ 70 à 90 minutes. Passé ce délai, la phase REM commence avec une durée approximative de 15 à 20 minutes. À la fin de la phase de REM, le premier cycle de sommeil prend fin et dure en tout 90 à 120 minutes. Ensuite, il y a d'autres cycles qui augmentent progressivement la phase de REM au détriment de NREM et ainsi de suite jusqu'au réveil.
Toute condition ou facteur entraînant des altérations de ce cycle normal du sommeil entraîne des phénomènes compensatoires de sommeil paradoxal ou de sommeil paradoxal les nuits suivantes.
De nombreux facteurs peuvent influer sur le sommeil, lesquels agissent dans différentes régions du cerveau, bien que, même aujourd'hui, le rôle de chacune des régions du cerveau impliquées dans le sommeil ne soit pas tout à fait clair.
Comprendre comment certains facteurs affectent le sommeil n'est pas seulement utile pour comprendre le mécanisme d'action des hypnotiques, mais explique également pourquoi il existe des médicaments - qui n'ont rien à voir avec les hypnotiques - avec l'activité sédative. Ces médicaments comprennent les neuroleptiques, les antidépresseurs, les antipsychotiques et les antihistaminiques.
Types d'insomnie
L'insomnie est un trouble du sommeil qui affecte les hommes et les femmes. Cependant, son taux d'incidence est plus élevé chez les femmes.
L'insomnie peut être définie comme une insomnie primaire (dont la cause est inconnue) ou une insomnie secondaire (lorsqu'elle est due à d'autres causes, notamment le stress, la consommation de drogues, des troubles psychiatriques ou d'autres maladies). Le plus commun est l'insomnie secondaire.
L'insomnie peut être en outre classée en fonction de sa durée:
- Insomnie transitoire, quand elle dure moins de trois jours;
- Insomnie à court terme, dont la durée varie de trois jours à trois semaines;
- Insomnie à long terme, dont la durée dépasse trois semaines.
Par conséquent, pour poser un diagnostic correct d'insomnie, il est nécessaire d'évaluer la "période de sommeil" et le nombre de nuits au cours desquelles l'insomnie se produit.
Facteurs qui influencent le sommeil
Parmi les divers facteurs endogènes qui influencent le sommeil, on trouve les neurotransmetteurs et les modulateurs neurohormonaux .
Ci-dessous sont brièvement illustrés les principaux représentants de ces deux catégories de substances endogènes qui régulent les états de sommeil et de veille.
catécholamines
On a émis l'hypothèse que les catécholamines - en particulier la noradrénaline et la dopamine - sont impliquées dans l'état de veille et le sommeil paradoxal.
À cet égard, de nombreuses études ont mis au jour des mécanismes intéressants, même si l’influence des catécholamines sur le sommeil n’est pas encore tout à fait claire. Dans tous les cas, les résultats de ces études ont établi que:
- Certains agonistes des récepteurs α 1 de la noradrénaline diminuent le sommeil paradoxal, tandis que les antagonistes de ce récepteur l’augmentent;
- La clonidine (un médicament utilisé pour traiter l'hypertension), qui est un agoniste des récepteurs α 2 de la noradrénaline, est impliquée dans l'induction du sommeil, mais est capable d'inhiber les stades 3 et 4 de la NREM.
- L'état de veille semble être maintenu par l'activation des récepteurs de la dopamine D2, tandis qu'une diminution de l'activité de ces récepteurs favorise l'apparition du sommeil;
- Les récepteurs D1 de la dopamine sont impliqués dans la régulation du sommeil paradoxal, mais n'affectent ni son apparition ni son maintien.
sérotoninergique
Au début, on pensait que la sérotonine (5-HT) favorisait le sommeil et empêchait le réveil. En fait, certaines études ont montré que ce n’est pas le cas. En fait, les agonistes des récepteurs de la sérotonine 5-HT1, 5-HT2 et 5-HT3 augmentent l’état de veille et inhibent le sommeil. En revanche, les antagonistes des récepteurs 5-HT2 sont favorables à une augmentation du sommeil en sommeil lent et à une diminution du sommeil paradoxal.
De plus, il a été proposé que les récepteurs 5-HT1A et les récepteurs 5-HT2 affectent le sommeil car ils favorisent la libération de certains modulateurs par l'hypothalamus.
histamine
L'histamine (H) semble également être impliquée dans l'état de veille et le sommeil paradoxal.
En particulier, les agonistes du récepteur d'histamine H1 et les antagonistes du récepteur H3 augmentent l'état de veille. Inversement, les antagonistes des récepteurs H1 et des agonistes des récepteurs H3 diminuent la veille.
Les récepteurs H2 semblent également être impliqués dans la régulation du sommeil.
acétylcholine
Le système cholinergique est impliqué dans l'état de veille et dans l'induction du sommeil paradoxal.
Des études chez l'animal ont montré que les agonistes cholinergiques et les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (une enzyme responsable du métabolisme de l'acétylcholine) sont capables d'induire le sommeil paradoxal, en passant d'abord pour le sommeil NREM.
L'administration d'antagonistes cholinergiques, en revanche, empêche la transition du sommeil NREM au sommeil paradoxal.
adénosine
Certaines études ont montré que l'adénosine est capable de jouer le rôle de neurotransmetteur dans le cycle veille-sommeil des mammifères. En fait, la stimulation des récepteurs de l'adénosine A1 induit un effet hypnotique avec une augmentation du sommeil lent et du sommeil paradoxal.
Cette théorie est étayée par le fait que les méthylxanthines (telles que la caféine et la théophylline) sont capables de bloquer les récepteurs de l'adénosine de manière centrale, empêchant ainsi l'apparition du sommeil et augmentant l'état de veille.
Acide-aminobutyrique (GABA)
L'acide y-aminobutyrique est le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. Le GABA remplit ses fonctions biologiques en se liant à ses récepteurs spécifiques, GABA-A, GABA-B et GABA-C.
Presque tous les sédatifs hypnotiques actuellement utilisés sont des agonistes des récepteurs GABA-A et, en tant que tels, activent le récepteur en favorisant la cascade de signaux inhibiteurs induite par le GABA lui-même.
Hormone de croissance et prolactine
L'hormone de croissance (GH) et la prolactine (PRL) semblent être les hormones les plus impliquées dans la régulation du sommeil.
Chez les adultes normaux, le niveau de GH est maintenu bas. Cependant, dans la phase de sommeil NREM, il y a une augmentation de la sécrétion de cette hormone. Il semble exister une corrélation entre la quantité de GH sécrétée et la durée du sommeil NREM.
Cette théorie trouve un appui dans certaines études menées sur des personnes âgées en bonne santé. En effet, chez ces individus, une réduction de la sécrétion de GH conjuguée à une diminution du sommeil NREM a été observée. Ce fait pourrait également expliquer la diminution du sommeil souvent observée chez les personnes âgées.
En ce qui concerne la prolactine, cependant, il semble que le début du sommeil stimule sa sécrétion. En fait, il semble qu’il existe une relation de réciprocité entre la sécrétion de la PRL et le début du sommeil paradoxal ou l’apparition d’épisodes d’éveil nocturne.
mélatonine
La mélatonine influence le rythme circadien et le cycle du sommeil. Il est synthétisé par la glande pinéale (ou épiphyse) et est sécrété pendant le sommeil. La concentration plasmatique normale de mélatonine pendant le sommeil est de 100 à 200 pg / ml.
Trois types de récepteurs de la mélatonine, MT1, MT2 et MT3, sont connus.
Le récepteur MT1 est impliqué dans l'induction du sommeil, alors qu'il semble que le récepteur MT2 est impliqué dans la régulation du rythme circadien.
Classifications des sédatifs hypnotiques
Il existe différents types de médicaments ayant une activité hypnotique. Vous trouverez ci-dessous les principales classes de sédatifs hypnotiques utilisés dans le traitement de l'insomnie.
barbituriques
Les barbituriques sont le premier type de sédatif hypnotique à avoir été utilisé.
Les barbituriques exercent une action dépressive au niveau cérébro-spinal et réduisent l'activité neuronale, l'activité des muscles lisses, le muscle squelettique et le muscle cardiaque.
Les effets induits par les barbituriques dépendent de la dose. En effet, en fonction du type, de la quantité et de la voie d'administration choisies, les barbituriques peuvent être utilisés comme sédatifs hypnotiques, comme anticonvulsivants ou comme anesthésiques.
Les barbituriques effectuent leur action en augmentant la transmission de GABA. En particulier, les barbituriques se lient au site de la picrotossine présente sur le récepteur GABA-A.
La picrotossine est une phytotoxine extraite de la plante grimpante Anamirta cocculus.
Cette toxine a des propriétés convulsives et exerce une action excitante sur le centre du souffle et le centre vasomoteur du cerveau. L'une des utilisations thérapeutiques de la picrotossine est précisément le traitement de l'intoxication aiguë par les barbituriques.
Cependant, les barbituriques sont rarement utilisés comme sédatifs hypnotiques en raison de leur index thérapeutique étroit et de la dépression excessive qu’ils exercent sur le système nerveux central. En outre, ces médicaments modifient le transport des sucres et sont de puissants inducteurs des enzymes hépatiques, ce qui en fait la cause d'interactions médicamenteuses possibles avec d'autres médicaments. En conclusion, les barbituriques induisent une dépendance physique et psychique, ainsi que la tolérance.
Pour les raisons mentionnées ci-dessus, les barbituriques sont plus largement utilisés comme anesthésiques et antiépileptiques (tels que, par exemple, le phénobarbital utilisé comme anticonvulsivant).
benzodiazépines
Les benzodiazépines sont des médicaments dotés de propriétés hypnotiques, sédatives, anxiolytiques, anticonvulsivantes, relaxantes musculaires et anesthésiques.
Les benzodiazépines - comme les barbituriques - agissent également en augmentant la transmission GABAergique. Sur le récepteur GABA-A, il existe un site de liaison spécifique pour les benzodiazépines (BZR) auxquelles elles sont liées. Une fois la liaison établie, le récepteur est activé et les signaux inhibiteurs induits par le GABA lui-même augmentent.
Les benzodiazépines augmentent le sommeil total et les phases 3 et 4 du sommeil NREM. Cependant, il y a une légère suppression sur la phase de REM.
Les benzodiazépines peuvent être classées en fonction de leur demi-vie plasmatique:
- Demi-vie courte ou très courte (2-6 heures), cette catégorie comprend le triazolam et le midazolam;
- Demi-vie intermédiaire (6-24 heures), cette catégorie comprend l’oxazépam, le lorazépam, le lormétazépam, l’alprazolam et le temazépam;
- Longue demi-vie (1 à 4 jours), cette catégorie comprend le chlordiazépoxide, le chlorazépate, le diazépam, le flurazépam, le nitrazépam, le flunitrazépam, le clonazépam, le prazépam et le bromazépam.
Il convient toutefois de noter que les benzodiazépines peuvent également induire une dépendance physique, une dépendance psychique et une tolérance. Cependant, comparés aux barbituriques, ils ont un index thérapeutique moins restreint.
Z drogues ou drogues Z
Ces médicaments sont des agonistes des récepteurs GABA-A et possèdent une structure non benzodiazépine. Cependant, leur mécanisme d’action est superposable à celui des benzodiazépines; on les désigne donc parfois comme des médicaments analogues aux benzodiazépines.
Les médicaments appartenant à cette catégorie ont des structures chimiques complètement différentes les unes des autres; ce qui les unit, c'est le fait que leurs noms commencent tous par la lettre Z (d'où le nom Z drogues). Ces médicaments sont:
- Zolpidem, du point de vue chimique, ce médicament est une imidazopyridine;
- Zaleplon, du point de vue chimique, est une pyrazolopyrimidine;
- La zopiclone, du point de vue chimique, est une cyclopyrrolone. Au départ, la zopiclone était commercialisée comme racémique, mais - l’activité sédative n’étant donnée que par le Santiomere S -, aux États-Unis, seul l’énantiomère pur portant le nom d’Eszopiclone est commercialisé.
Bien qu'ils aient le même mécanisme d'action, ces médicaments ont un profil pharmacocinétique différent, une biodisponibilité différente, un volume de distribution différent et une durée de demi-vie différente.
Comparativement aux benzodiazépines, il semble que les médicaments Z aient une capacité moindre d'induire une dépendance et un potentiel d'abus moins élevé.
Agonistes des récepteurs de la mélatonine MT1
Comme mentionné ci-dessus, le récepteur de la mélatonine MT1 est impliqué dans l'induction du sommeil.
À la suite de nombreuses recherches, la structure chimique de la mélatonine a été modifiée pour obtenir le raméléon . Ce composé est un agoniste puissant et sélectif des récepteurs de la mélatonine MT1 et est capable de réduire le temps nécessaire pour s'endormir. Cependant, ramelteon a une demi-vie plasmatique courte, il n’est donc pas aussi efficace pour maintenir le sommeil.
Par rapport aux agonistes des récepteurs GABA-A, toutefois, le ramelteon ne diminue pas les fonctions cognitives, la mémoire ou la concentration aux doses thérapeutiques habituelles. En outre, il semble que cela ne soit pas susceptible d'abus.
mélatonine
Bien que la mélatonine soit une substance endogène produite par la glande pinéale, certaines préparations pharmaceutiques en contiennent. Il est principalement commercialisé en tant que substance capable de concilier sommeil.
Hydrate de chloral
Ce composé a été introduit en tant que sédatif hypnotique dans les années 50 et 60, car il était capable de provoquer rapidement le sommeil et était très efficace même pour son entretien.
Le mécanisme du chloral est similaire à celui des barbituriques. Le sommeil apparaît une heure après l’ingestion du médicament et peut durer 4 à 8 heures. Cependant, le chloral n'est plus utilisé dans le traitement de l'insomnie en raison de son aptitude à induire une dépendance, de son aptitude à réduire l'activité cognitive et de sa toxicité potentiellement mortelle.
Préparations végétales contre l'insomnie
De nombreuses préparations à base de plantes ont été étudiées - et sont toujours utilisées - pour le traitement des troubles du sommeil.
Parmi les différentes plantes aux propriétés sédatives, on peut citer la valériane, la lavande, la camomille, la mélisse et la passion.
Une grande attention a été accordée à l'étude de la valériane. Certaines études indiquent qu'une dose de 450 mg d'extrait aqueux de valériane est la quantité de préparation appropriée pour induire le sommeil. De plus, si la valériane est prise pendant la nuit, il semble que les capacités cognitives et motrices au réveil ne soient pas affectées.
Cependant, à fortes doses de valériane, des troubles du cœur et une dépression du système nerveux central peuvent survenir.
