généralité
La raison pour laquelle une personne contracte la maladie de Parkinson à ce jour n'a pas encore été complètement clarifiée.
De nombreuses expériences ont été réalisées et à la suite des résultats obtenus, il a été conclu que les causes responsables de cette pathologie semblaient être multiples.
Parmi les facteurs impliqués dans le développement de la maladie de Parkinson, les aspects liés au vieillissement, à la génétique, à l'environnement et aux toxines exogènes sont également intéressants, ainsi que les virus, les facteurs endogènes, les dommages cellulaires, la présence de grandes quantités de fer et enfin apoptose (processus de mort cellulaire programmée).
vieillissement
Dans la maladie de Parkinson, le processus biochimique principalement responsable des manifestations cliniques est la réduction d'un neurotransmetteur, la dopamine, essentielle à l'exécution harmonieuse des mouvements. Ce neurotransmetteur est normalement produit par les cellules pigmentées de la substance noire et il semble que la réduction de la production de dopamine soit due à une dégénérescence massive des neurones nigraux. Cependant, il a également été démontré que, dans le processus de vieillissement normal, il existe une dégénérescence progressive des neurones mésencéphaliques. Ce qui est important, c'est qu'avec l'âge, on assiste à une réduction physiologique des neurones nigraux (400 000 unités à la naissance, réduction de 25% à environ 60 ans chez des individus en bonne santé).
Ces résultats ont permis de faire l'hypothèse que la maladie de Parkinson pourrait être causée par un processus de vieillissement accéléré. Cependant, on ne sait pas encore comment ce processus de vieillissement n’intéresse de manière aussi sélective que les noyaux pigmentés du tronc. Il est donc plausible que l’âge puisse modifier la sensibilité des neurones dopaminergiques à d’autres facteurs responsables de la maladie, tels que des atteintes exogènes aiguës (toxicité occasionnelle, facteur environnemental, agent viral) ou endogènes, tels que le métabolisme catécholaminergique cytotoxique (qui utilise les "catécholamines", qui sont l'adrénaline, la noradrénaline et la dopamine), particulièrement nocives pour certaines populations neuronales et non pour d'autres qui utilisent le même neurotransmetteur.
génétique
D'autre part, en ce qui concerne la génétique, en ce qui concerne la maladie de Parkinson, il est manifestement très intéressant d'essayer de déterminer quel gène est responsable de la majorité des cas de maladie. Entre 1969 et 1983, plusieurs groupes de chercheurs ont mené des études sur des paires de jumeaux homozygotes. Les résultats de ces recherches indépendantes ont révélé que les facteurs génétiques avaient un rôle faible, voire limité, dans les causes de la maladie de Parkinson. Sur la base de ces études antérieures, l’hypothèse d’une pathogenèse héréditaire est exclue depuis longtemps. Ces dernières années, cependant, certaines généalogies ont été décrites dans lesquelles la maladie est transmise de manière autosomique.
Environnement et toxines exogènes
On a également émis l'hypothèse que l'exposition à certains agents exogènes pourrait contribuer au développement de la maladie de Parkinson. En fait, certaines études menées dans les années 1980 avaient montré que les toxicomanes prenant de l'héroïne synthétique dont le coproduit était représenté par le MPTP (1-méthyl-4phényl-1, 2, 3, 6-tétrahydropyridine) développaient un syndrome de Parkinson qui révélait des lésions., anatomiquement et pathologiquement, au niveau de la substance noire et qui répondait bien à la L-dopa. La MPTP est neurotoxique, mais elle serait en soi inoffensive. Une fois introduit dans l'organisme, au niveau du système nerveux central, il est capturé par des cellules qui, grâce à l'activité de la monoamine oxydase de type B (MAO-B), le métabolisent, conduisant à la production d'un ion actif, la 1-méthyl-4-phénylpyridine ou MPP +. Une fois produit, cet ion s'accumule dans les neurones dopaminergiques à l'aide du système de recapture de la dopamine. Une fois réactivé, il se concentre au niveau de la mitochondrie, où il agit en tant qu'inhibiteur sélectif du complexe respiratoire I (NADH CoQ1 réductase). Suite à cette inhibition, il y a une réduction de la production d'ATP et par conséquent une diminution de l'efficacité de la pompe à protons Na + / Ca ++. Il y a ensuite une augmentation de la concentration intracellulaire en ions Ca ++, une augmentation du stress oxydatif due à l'augmentation de la dispersion des électrons dans le complexe I et une augmentation de la production d'ion superoxyde par les mitochondries. Tout cela mène alors à la mort cellulaire.
L’intérêt de ce type d’observation est très important car, outre la possibilité de produire des modèles expérimentaux de la maladie de Parkinson chez les animaux, il est connu que de nombreuses substances utilisées en agriculture, telles que les herbicides et les pesticides tels que le Paraquat Cyperquat, sont composés de substances ayant une structure similaire à la MPTP ou à l’ion MPP +.
En accord avec ces observations, les données épidémiologiques ont en effet révélé que ceux qui utilisent ces substances, mais non les consommateurs de produits traités avec ces substances, tombent plus facilement malades que la maladie de Parkinson.
À la suite de ces observations, l’idée selon laquelle la cause de la maladie de Parkinson serait directement liée à une exposition aiguë ou chronique à des substances telles que le MPTP ou similaires, présentes dans les aliments, l’air, l’eau, était née. ou dans d'autres parties de l'environnement qui nous entoure. Selon cette ligne de pensée, il existe l'hypothèse environnementale selon laquelle, à la suite de plusieurs études épidémiologiques menées sur des individus sains et atteints de la maladie de Parkinson, il est apparu que les parkinsoniens avaient été davantage exposés à des substances telles que les herbicides ou les insecticides, ou avaient exercé des activités agricoles, buvaient de l' eau de puits ou passaient la majeure partie de leur vie dans les zones rurales en plus grand nombre que les individus en bonne santé, considérés comme un groupe témoin. Cependant, des études récentes ont montré que l'exposition aux herbicides et aux pesticides est le seul véritable facteur de risque indépendant chez les parkinsoniens et les individus en bonne santé.
De plus, parmi les différentes neurotoxines présentes, d'autres ont été identifiées comme dangereuses, notamment le n-hexane et ses métabolites, substances couramment contenues dans les colles, les peintures et le pétrole . En fait, les parkinsoniens exposés à des solvants à base d'hydrocarbures présentaient des caractéristiques cliniques pires que les individus atteints de la maladie de Parkinson qui auraient pu adopter un meilleur mode de vie. Tous ces facteurs ont entraîné une pire réponse au traitement médicamenteux chez les patients atteints de la maladie qui avaient déjà été exposés aux hydrocarbures, ce qui a eu pour résultat un tableau clinique plus grave et moins facile à gérer.
Il est important de rappeler que parmi les toxines environnementales, les ions monoxyde de carbone, manganèse, disulfure de carbone et cyanure peuvent être responsables de la maladie de Parkinson. Dans ce cas, cependant, ces toxines ciblent le globus pallidus plutôt que la substance noire.
Globus pallidus, cependant, fait également partie des noyaux gris centraux, qui seront abordés dans les chapitres suivants.
Virus et agents infectieux
Outre les toxines décrites ci-dessus, l’hypothèse concernant l’implication de virus responsables de la maladie de Parkinson ne manquait pas non plus. En effet, en 1917, après l’épidémie d’encéphalite léthargique de Von Economo, un grand nombre de cas de maladie de Parkinson avaient été découverts. Cependant, suite à la non détermination du virus et à sa disparition en 1935, cette hypothèse n’est plus poursuivie. À ce jour, aucun agent infectieux n'a provoqué la maladie de Parkinson chez l'homme, mais pas chez l'animal.
Facteurs endogènes
L’intérêt accru, cependant, a soulevé l’hypothèse de facteurs endogènes . En particulier, le stress oxydatif ou plus simplement "la pathologie des radicaux libres" semble jouer un rôle important.
Il est connu que les radicaux libres d'oxygène sont caractérisés par un électron non apparié dans ce que l'on appelle l'orbitale externe. Les radicaux sont des formations hautement instables, réactives et cytotoxiques. Notre corps produit des radicaux d'oxygène libre résultant d'activités cellulaires normales, telles que: phosphorylation oxydative, catabolisme des bases des purines, modifications induites par des processus inflammatoires et également consécutives au catabolisme des catécholamines, y compris la dopamine.
Les radicaux libres de l'oxygène comprennent le radical superoxyde anionique, l'hydroperoxyle, l'hydroxyle et l'oxygène singulet. La peroxydation de ces radicaux conduit à la formation de peroxyde d'hydrogène ou de peroxyde d'hydrogène. Le peroxyde d'hydrogène est réactif aux substances de type organique, mais est capable d'interagir avec les métaux de transition (fer et cuivre), générant ainsi le radical hydroxyle le plus réactif. Après leur formation, les radicaux libres, en raison de leur grande instabilité, sont capables de se lier à n’importe quelle partie de chaque molécule biologique. Ces molécules comprennent l'ADN, les protéines et les membranes lipidiques. Ainsi, les radicaux libres peuvent également modifier les acides nucléiques, rendre inactives les protéines structurelles et fonctionnelles et dégrader la perméabilité ainsi que les mécanismes de pompage et de transport des membranes. Afin de résoudre le problème posé par les radicaux libres, dans des conditions physiologiques, les cellules présentent de nombreux systèmes, enzymatiques et non capables d’empêcher les effets secondaires des radicaux libres. Cependant, lorsque l'équilibre entre les mécanismes de défense et les facteurs favorisant la formation de radicaux libres est altéré, il en résulte un stress oxydatif.
Le système nerveux central est l’une des zones les plus exposées au stress oxydatif, en raison de la forte consommation d’oxygène et de la teneur élevée en substrats oxydables (acides gras polyinsaturés), en ions métalliques (qui augmentent les réactions radicalaires) et en catécholamines. . Comme décrit dans la première partie, les neurones de la substance noire ou du substantianigra sont riches en dopamine. Il faut également ajouter que les défenses antioxydantes du cerveau sont faibles; en fait, il existe une faible concentration en glutathion (qui possède des propriétés antioxydantes) et en vitamine E, et en outre une quasi-absence de catalase (enzyme appartenant à la classe des oxydoréductases, impliquée dans la détoxification de la cellule par des espèces réactives de l'oxygène) . Par conséquent, ces lésions toxiques peuvent accélérer la perte progressive de neurones dopaminergiques au niveau du nigra.
En dépit du cadre fourni par la théorie des radicaux libres, il existe également d'autres facteurs pris en compte parmi les causes de la maladie de Parkinson. Ceux-ci incluent les dommages cellulaires, qui sont basés sur un dysfonctionnement mitochondrial, en particulier sur le complexe respiratoire I. En fait, certaines études ont montré que l'activité de la chaîne respiratoire dans le cerveau d'un individu souffrant de La maladie de Parkinson a montré une réduction de 37% de l'activité du complexe I, laissant les activités des complexes II, III et IV inchangées. De plus, cette réduction sélective de l'activité du complexe I semble être limitée à la substance noire et en particulier à la pars compacta.
Il a également été observé que la présence de fer dans la substance noire des personnes parkinsoniennes était élevée . Dans des conditions physiologiques, la neuromélanine se lie au fer nigral, tandis que chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, le fer nigral ne peut pas être séquestré par la neuromélanine. Le fer libre active ainsi une série de réactions, telles que la réaction de Fenton, responsables de la production de niveaux élevés de peroxyde d'hydrogène, à partir desquelles se forment, comme décrit précédemment, des radicaux oxygène libre.
Un autre phénomène important à prendre en compte est le phénomène d'excitotoxicité . C'est une hypothèse selon laquelle les acides aminés excitateurs libérés en quantités excessives seraient capables d'induire une neurodégénérescence. Le mécanisme responsable de l'activité neurotoxique est dû à la liaison des acides aminés excitateurs principalement aux récepteurs ionotropes de type NMDA. L'interaction entre le substrat et le récepteur stimule le récepteur lui-même, entraînant ainsi un afflux d'ions Ca2 + dans la cellule. Par la suite, ces ions Ca2 + s'accumulent dans la fraction soluble du cytoplasme, induisant ainsi l'activation de processus métaboliques dépendant du calcium.
apoptose
Enfin, mais non le moindre, le phénomène de l'apoptose ou de la mort cellulaire programmée figure parmi les causes possibles de la maladie de Parkinson. L'apoptose est un processus, génétiquement programmé, donc physiologique. En fait, les cellules - basées sur les signaux provenant de l’environnement environnant - sont capables de contrôler les processus apoptotiques. L'exposition de neurones à des médiateurs exogènes ou endogènes particuliers peut donc influencer le contrôle cellulaire de l'apoptose, induisant son activation et provoquant ainsi la mort neuronale. On a récemment émis l’hypothèse que la dopamine et / ou ses métabolites pourraient jouer un rôle dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson car ils semblent être capables d’induire une activation inadéquate de la mort cellulaire programmée.
