Quelques composés appartenant aux différents groupes individuels seront brièvement décrits.
Agonistes des récepteurs muscariniques de type M1
Comme décrit dans l'article précédent, les médicaments utilisés actuellement pour le traitement de la maladie d'Alzheimer comprennent les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase. L’inconvénient de l’utilisation de ces médicaments est dû au fait que, pour fonctionner, ils reposent sur l’intégrité des structures nerveuses qui, chez le patient atteint de la maladie d’Alzheimer, continuent de dégénérer, ce qui en fait, au fil du temps, les inhibiteurs de? Acétylcholinestérase ™ de moins en moins efficace. De plus, un autre inconvénient de ces médicaments est le manque de sélectivité vis-à-vis de récepteurs spécifiques. Actuellement, de nombreuses études scientifiques ont montré que la stimulation des récepteurs muscariniques de type M1, mais non de M2, pouvait conduire à une réduction des taux de β-amyloïde. Une réduction des taux de β-amyloïde signifie un ralentissement de la progression de la maladie d'Alzheimer qui, comme décrit précédemment, est également caractérisée par l'accumulation de β-amyloïde.
Quant aux récepteurs muscariniques M1, ils sont localisés abondamment dans l'hippocampe et dans le cortex, deux zones cérébrales dans lesquelles le déficit cholinergique majeur se manifeste, du fait de la perte progressive de neurones cholinergiques. On sait également que les récepteurs M1 sont impliqués dans la mémoire à court terme.
Parmi les différents composés actuellement testés, qui agissent sur le récepteur muscarinique M1, il semble intéressant d'être AF102B et Talsaciclidina . En fait, le traitement à long terme avec ces médicaments a entraîné une réduction des niveaux de β-amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Cela a conduit à l'hypothèse que l'augmentation de la fonction cholinergique pourrait ralentir la progression de la maladie en réduisant l'accumulation de β-amyloïde.
Un autre médicament intéressant mais limité est celui de Xanomelina, qui agit comme un agoniste de M1 / M4. Ce médicament entraîne des améliorations de la fonction cognitive et une réduction des troubles du comportement qui accompagnent parfois les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Malheureusement, Xanomelina a des effets indésirables au niveau gastro-intestinal et, pour cette raison, son utilisation est limitée. Actuellement, cependant, il est étudié pour le traitement de troubles psychiatriques tels que la schizophrénie.
Agonistes des récepteurs nicotiniques
La perte de neurones cholinergiques chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer suggère que les récepteurs nicotiniques pourraient constituer une cible thérapeutique utile. Récemment, la recherche s'est concentrée sur les agonistes des récepteurs nicotiniques de type α7, car ceux-ci sont prédominants dans les régions du cerveau qui présentent une dégénérescence cholinergique au cours de la maladie d'Alzheimer. En outre, il a été observé que la stimulation des récepteurs nicotiniques de type α7 protège les cellules de la dégénérescence induite par la β-amyloïde. Parmi les divers composés synthétisés, suscité un intérêt particulier pour ABT-107 qui a montré des améliorations cognitives chez les singes, les rats et les souris. Il a également été observé que ce composé induit une amélioration de la mémoire à court terme lorsqu'il est administré en association avec le donépézil, inhibiteur de l'acétylcholinestérase. ABT-107 a également récemment été testé chez l'homme, chez des témoins sains, et s'est révélé bien toléré, avec une bonne pharmacocinétique et des effets indésirables minimes.EVP-6124 est un autre composé en cours d’essai qui semble donner des réponses prometteuses. Au stade clinique, il a été initialement testé sur 48 participants atteints d'une maladie d'Alzheimer légère à modérée. Ces patients ont été traités pendant 30 jours avec EVP-6124, en association avec un inhibiteur classique de l'acétylcholinestérase. Les résultats obtenus indiquent que les effets secondaires ne sont pas graves et que des améliorations ont également été observées en termes d’attention, de fluidité verbale et de fonctions exécutives (pour les fonctions exécutives, il existe un ensemble de processus nécessaires. effectuer certaines tâches, telles que la mémoire de travail, la résolution de problèmes, la conception, etc.).
Anticorps anti-β-amyloïdes
Des anticorps monoclonaux anti-β-amyloïdes sont utilisés, par immunisation passive, dans le but de réduire les taux de protéines β-amyloïdes. Parmi ces anticorps monoclonaux, qui sont encore en cours de test, on peut citer par exemple le bapineuzumab . Des études de phase 2 (ou exploratoires thérapeutiques) ont été menées, dans lesquelles l’activité thérapeutique du médicament potentiel commence à être étudiée, c’est-à-dire sa capacité à produire les effets cicatrisants souhaités sur l’organisme humain. Il a été observé que, lors d'une expérimentation, le bapineuzumab avait entraîné la réduction de la protéine β-amyloïde. Malheureusement, dans d'autres essais cliniques, il n'y avait aucune différence dans les capacités cognitives entre le groupe traité avec le médicament potentiel et le groupe placebo. En ce qui concerne les effets indésirables observés dans les deux essais, 10% des personnes ayant participé à l'essai ont présenté un œdème cérébral vasogénique, probablement associé à la dose la plus élevée du médicament. De plus, après le traitement par le bapineuzumab, une réduction significative du taux de protéine tau a été observée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.
Le solanezumab est un autre anticorps monoclonal qui cible la β-amyloïde. Contrairement au bapineuzumab, qui cible les plaques amyloïdes, le solanezumab est capable de reconnaître certaines variantes de la protéine β-amyloïde (β-amyloïde 13-28) qui ne sont pas reconnues par le solanezumab. En outre, une autre différence très importante réside dans la capacité du solanézumab à se lier à la β-amyloïde soluble, qui s’est récemment avérée nocive même avant la formation de plaques. Des études récentes montrent que le solanézumab réduit l’accumulation de β-amyloïde au niveau des plaques neuritiques. En ce qui concerne les effets indésirables qui semblent être dus à l’administration de solanezumab, il ya eu jusqu’à présent de légers frissons, des nausées, des vomissements, des maux de tête, des maux de dos et une toux.
Inhibiteurs des γ-sécrétases
.Il est conseillé de commencer par résumer brièvement la composition des plaques séniles. Le composant protéique principal des plaques séniles est formé par la β-amyloïde (comme décrit dans les chapitres précédents). La β-amyloïde (Aβ) dérive de la dégradation enzymatique de l'APP (protéine précurseur de l'amyloïde), une protéine transmembranaire exprimée de manière ubiique dans les cellules nerveuses. La dégradation métabolique de l’APP peut suivre deux voies: une voie amyloïdogénique définie par la β-sécrétase qui divise l’APP en deux fragments dont une transmembranaire N-terminale soluble et une transmembranaire C-terminale qui est ensuite dégradée par la γ-sécrétase avec formation ultérieure de β-amyloïde. La dégradation de l'APP peut également suivre une voie non amyloïdogénique, qui sera discutée plus tard.
Parmi les inhibiteurs de la γ-sécrétase en cours d’essais cliniques, on trouve le Begacestat, un médicament capable d’inhiber sélectivement la division de la protéine précurseur de Aβ (APP), ce qui entraîne une réduction de la formation de Aβ. Dans des études conduites sur des modèles animaux transgéniques surexprimant l'APP, un traitement oral au bégacestat a induit une réduction des taux de Aβ dans le cerveau, le plasma et le liquide céphalo-rachidien. Non seulement cela, sur le plan cognitif, une inversion dose-dépendante des déficits de mémoire contextuels a également été observée (c.-à-d. La capacité à se souvenir de la source et des circonstances d'un événement spécifique).
