généralité
La maladie de Fabry est une maladie génétique héréditaire rare causée par la mutation du gène GLA.
Figure: structure de l'alpha-galactosidase A.
Le gène GLA est situé sur le chromosome X et code pour une enzyme appelée alpha-galactosidase A. Cette enzyme joue un rôle fondamental dans le processus de décomposition d'un lipide, appelé globotriesosylcéramide.
Chez les personnes atteintes de la maladie de Fabry, l'enzyme alpha-galactosidase A fonctionne mal; en conséquence. les molécules de globotriesosylcéramide ont tendance à s'accumuler anormalement à l'intérieur de certains organites intracellulaires - les lysosomes - entraînant de graves souffrances pour les cellules touchées.
La maladie de Fabry est responsable de manifestations cliniques aux niveaux neurologique, dermatologique, oculaire, gastro-intestinal, cérébrovasculaire, rénal et cardiaque.
Pour diagnostiquer le syndrome de Fabry avec une certitude absolue, un test génétique approprié est essentiel.
À l'heure actuelle, il n'existe pas de traitement capable de guérir spécifiquement le syndrome de Fabry, mais uniquement des traitements symptomatiques (c.-à-d. Destinés à soulager les symptômes).
Parmi ces traitements symptomatiques, le plus important est le traitement enzymatique substitutif, qui consiste à administrer un analogue, créé en laboratoire, de l’enzyme alpha-galactosidase A.
Quelle est la maladie de Fabry?
La maladie de Fabry est une maladie génétique héréditaire résultant de l'accumulation, dans la paroi des vaisseaux sanguins, des tissus et des organes, d'un type particulier de lipide appelé globotriesosilcéramide .
La maladie de Fabry est une sphingolipidose et fait partie du groupe hétérogène des maladies dites de stockage lysosomal .
Signification de sphingolipidose et maladie de stockage lysosomal
En bref, les maladies à stockage lysosomal sont un groupe d'environ 50 maladies héréditaires rares, ayant en commun le dysfonctionnement d'une catégorie particulière d'organites intracellulaires: les lysosomes . Ce dysfonctionnement dépend d'un déficit enzymatique et conduit à une accumulation anormale de lipides ou de glycoprotéines dans les lysosomes, entraînant une perte de la fonction cellulaire.
Passant ensuite à la sphingolipidose, ce sont des maladies de stockage lysosomales particulières, caractérisées par l'accumulation néfaste dans les lysosomes de certains sphingolipides spécifiques.
Un sphingolipide est un lipide dont la formation moléculaire participe à une molécule de sphingosine .
Quelle est la tâche des lysosomes?
Les lysosomes sont de petites vésicules, généralement présentes dans les cellules eucaryotes, qui ont pour tâche de dégrader et de digérer des molécules étrangères, des macromolécules ou des substances qui ne sont plus utiles pour la cellule.
Les lysosomes peuvent être définis comme le système digestif de la cellule eucaryote.
Autres noms de la maladie de Fabry
La maladie de Fabry est connue sous plusieurs autres noms, à savoir:
- Maladie d'Anderson-Fabry ;
- Angiocheratome diffus ;
- Déficit en alpha-galactosidase A.
Causes
Un must: le kit de chromosome humain comprend deux chromosomes sexuels: le chromosome X et le chromosome Y.
Pour déterminer le sexe d'un individu, il existe deux combinaisons particulières de X et Y: la combinaison XX, qui caractérise le sexe féminin, et la combinaison XY, qui distingue le sexe masculin .
La maladie de Fabry est due à des mutations du gène GLA, situé sur le chromosome sexuel X.
Dans des conditions normales (donc en l'absence de mutations), ce gène code (c.-à-d. Produit) une enzyme lysosomale, appelée alpha-galactosidase A, qui joue un rôle fondamental dans la décomposition du globotriesosilcéramide, un sphingolipide susmentionné, en composants plus simples.
Chez les personnes atteintes de la maladie de Fabry, cependant, le gène GLA muté produit moins d'alpha-galactosidase A que nécessaire, ce qui entraîne l'accumulation progressive de molécules intactes (c'est-à-dire non décomposées) de globotriesosilcéramide dans les lysosomes, ce qui entraîne des dommages et les cellules touchées.
En d’autres termes, alors que chez les personnes avec un GLA en bonne santé, il y a une décomposition correcte du globotriesosylcéramide en lysosomes, chez les personnes avec un GLA muté, le même processus de décomposition est insuffisant pour satisfaire les besoins d’une cellule, ce qui, pour cette raison, c'est mauvais.
Quels organes et tissus sont les plus touchés par les mutations de GLA
Chez les personnes atteintes de la maladie de Fabry, les cellules du corps humain les plus touchées par les mutations de GLA sont:
- Les cellules qui composent la paroi des vaisseaux sanguins,
- Les cellules rénales,
- Les cellules du coeur e
- Cellules du système nerveux (neurones).
Cette information est importante pour comprendre la raison de la symptomatologie qui caractérise la maladie de Fabry.
héritage
La maladie de Fabry est un exemple de maladie héréditaire récessive liée au chromosome X, tout comme l’ hémophilie .
La particularité des maladies récessives héréditaires liées au chromosome X est que, de sorte qu'elles se manifestent avec une symptomatologie sévère, tous les chromosomes X de chaque cellule doivent posséder le même gène muté. Cela a plusieurs implications:
- Les femmes avec un seul chromosome X présentant la mutation génétique sont généralement en parfaite santé (sauf dans de rares cas), mais porteuses d'une maladie héréditaire.
Chez ces personnes - appelées "porteurs sains" - l'absence totale ou presque totale de symptomatologie est due au fait que le chromosome X en bonne santé compense le comportement anormal du chromosome X muté.
- Les personnes de sexe masculin nées de l'union d'un homme en bonne santé et d'une femme porteuse en bonne santé ont 50% de chances d'être malades. En fait, ces sujets héritent du chromosome X de la mère et ce chromosome peut être muté ou en bonne santé.
Chez les hommes, aucun phénomène de compensation chromosomique n'a été décrit chez les femmes porteuses en bonne santé, le chromosome X n'en étant qu'un.
- Les seules femmes qui sont malades sont les femmes ayant les deux chromosomes X mutés. En fait, dans ces situations, il n’ya pas de compensation chromosomique et la situation est comparable à celle de l’homme dont le chromosome X présente la mutation génétique.
Il convient de préciser que la présence de deux chromosomes X mutés chez une femme est une rareté, car elle nécessite l’union improbable entre un homme malade et une femme porteuse en bonne santé.
- À la lumière de ce qui a été dit dans les points précédents sur la compensation chromosomique et l'improbabilité de l'union entre un homme malade et un porteur en bonne santé, les maladies récessives héréditaires liées au chromosome X sont beaucoup plus facilement observées chez les sujets masculins.
La maladie de Fabry respecte, presque complètement, chacun des points susmentionnés: la seule différence - si vous voulez l'appeler - concerne les porteurs sains, qui présentent plus fréquemment une symptomatologie non négligeable par rapport à ce qui se passe pour d'autres maladies héréditaires de même de type.
épidémiologie
La maladie de Fabry est l'une des maladies de stockage lysosomal les plus courantes.
Si, pour son incidence sur la population masculine, il existe une estimation relativement fiable (un cas pour 40 000 à 60 000 nouveau-nés), il existe très peu de données fiables sur son incidence chez la population féminine.
Selon certaines études liées à la diffusion dans les différentes races du monde, il semblerait que la maladie de Fabry intéresse un peu toutes les ethnies du monde, avec une légère prédilection pour la race blanche.
Symptômes et complications
Symptomatologiquement, la maladie de Fabry apparaît dans la petite enfance, avec une très légère et difficile à saisir, parfois même par un œil expert.
Au fil des années, les problèmes deviennent plus évidents et ce sont les personnes touchées qui souffrent le plus. à ce stade, même l'identification de la maladie par les médecins est plus simple.
Les symptômes et signes typiques de la maladie de Fabry sont les suivants:
- Douleur aux extrémités des membres (mains et pieds) et douleur dans le tractus gastro-intestinal .
Également appelée acroparesthésie, il semblerait que les douleurs aux extrémités des membres soient associées à des lésions des nerfs périphériques. La douleur gastro-intestinale, par contre, semble provenir d'un dysfonctionnement des vaisseaux sanguins qui alimentent les organes du tractus gastro-intestinal;
- Taches sombres sur la peau . Ces taches apparaissent en grappes et prennent le nom d' angiokératomes ;
- Anhidrose, qui est l'incapacité de sécréter de la sueur, ou l' hypohidrose, qui est la réduction anormale de la transpiration;
- Opacité cornéenne . Également connue sous le nom de cornée verticillée, l'opacité cornéenne qui distingue la maladie de Fabry ne compromet pas les capacités visuelles du patient.
- Problèmes d'audition . Ceux-ci incluent les acouphènes et un certain degré de surdité;
- Le vertige ;
- Des nausées ;
- Fatigue récurrente ;
- La diarrhée
Figure: angiochératome chez un patient atteint du syndrome de Fabry.
Complications de la maladie de Fabry
À un stade avancé, la maladie de Fabry a tendance à impliquer d'importants organes et structures anatomiques, tels que les reins, le cœur et les vaisseaux sanguins cérébraux, ce qui les endommage et compromet leur fonctionnement.
Les principales conséquences de l'implication des reins, du cœur et des vaisseaux sanguins cérébraux par la maladie de Fabry sont les suivantes:
- Les maladies cardiaques, telles que l'infarctus du myocarde, les arythmies cardiaques, les valvulopathies, la cardiomyopathie restrictive, l' insuffisance cardiaque, etc. Ils sont le résultat de l’accumulation massive de globotriesosylcéramide dans les cellules du cœur et entraînent souvent la mort.
- Insuffisance rénale . Semblable au cas des maladies cardiaques, il provient de l’accumulation massive de globotriesosilcéramide dans les cellules rénales et représente une cause importante de décès.
- La prédisposition à des épisodes de thrombose, accident vasculaire cérébral, accidents ischémiques transitoires, etc.
Collection complète de tous les symptômes, signes et complications de la maladie de Fabry | |
| Manifestations neurologiques |
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Manifestations dermatologiques |
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Manifestations gastro-intestinales |
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Manifestations oculaires |
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Manifestations cérébrovasculaires |
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Manifestations cardiaques |
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Manifestations rénales |
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diagnostic
La maladie de Fabry est une maladie difficile à diagnostiquer, en particulier au cours de la première décennie de la vie d'un patient.
En général, pour bien diagnostiquer la maladie de Fabry, il est essentiel: un examen physique précis, des antécédents médicaux minutieux, l'étude des antécédents familiaux du patient, le dosage enzymatique permettant de mesurer l'activité de l'alpha-galactosidase A dans les leucocytes et un test génétique.
Ce dernier est le test de diagnostic qui supprime tout doute, en cas de suspect, et permet d’établir les connotations précises de la mutation du gène GLA.
thérapie
Le traitement de la maladie de Fabry consiste en une thérapie enzymatique substitutive consistant à administrer au patient une réplique, créée en laboratoire, de l'enzyme d'origine manquante, à savoir l'alpha-galactosidase A.
Par conséquent, l’objectif de la thérapie enzymatique substitutive est de mettre à la disposition du malade un outil capable d’imiter les fonctions de l’enzyme physiologique normale.
Le traitement enzymatique substitutif, étudié pour la maladie de Fabry, ne permet pas de guérir cette dernière - la mutation affectant l'AGL dure malheureusement toute la vie - mais permet de soulager l'ensemble de la symptomatologie (douleur en particulier) avec une bonne résultats. Pour plus d'informations, voir les onglets de drogue:
- Fabrazyme
- Replagal
- Galafold
Autres traitements
Il est très courant qu'en plus du traitement enzymatique substitutif, les médecins prescrivent également:
- L'administration d'analgésiques;
- Prendre des médicaments contre les problèmes gastro-intestinaux;
- L'administration de médicaments anticoagulants et de médicaments pour la régularisation du rythme cardiaque;
- Un traitement pharmacologique contre l'hypertension;
- Dialyse.
En cas d'insuffisance rénale sévère, une greffe de rein peut être justifiée .
pronostic
Pour les hommes atteints du syndrome de Fabry, l'espérance de vie moyenne est de 58, 2 ans, contre 74, 7 ans pour les hommes en bonne santé.
Pour les femmes atteintes du syndrome de Fabry, l’espérance de vie moyenne est de 75, 4 ans, contre 80 ans pour les femmes en bonne santé.
Comme il ressort de ces données numériques, la maladie est moins grave chez les femmes que chez les hommes.
Parmi les personnes atteintes du syndrome de Fabry, la maladie cardiaque est la principale cause de décès.
