généralité
Le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) comprend plusieurs options de traitement permettant de maîtriser la maladie pendant de longues périodes. Des analyses de routine du sang et de la moelle osseuse, ainsi que l’évaluation fréquente d’un hématologue ou d’un spécialiste en oncologie, permettent de suivre l’évolution de la tumeur.
À partir des résultats des tests médicaux (numération sanguine, tests cytogénétiques et moléculaires), il est possible de comprendre:
- Le degré d'efficacité du traitement dans le temps et l'évolution de la réponse au traitement;
- Si la maladie ne répond plus aux médicaments (résistance au traitement).
Surveillance et réponse au traitement
Une surveillance correcte de l'évolution de la maladie est essentielle pour vérifier l'efficacité du traitement et pour pouvoir, en conséquence, intervenir rapidement en cas d'échec du traitement.
L'analyse cytogénétique et la biologie moléculaire sont utilisées, à des fins diagnostiques, pour évaluer le degré de réponse au protocole thérapeutique et pour mettre en évidence la persistance possible de la maladie après le traitement ( étude de la maladie résiduelle minimale ):
- Réponse hématologique complète : lorsque le traitement commence à produire un effet, le nombre de cellules leucémiques est réduit. Les tests hématologiques ne sont plus en mesure de détecter des clones aberrants, mais cela est possible avec l'analyse cytogénétique.
- Réponse cytogénétique complète : elle est obtenue lorsque la présence du chromosome de Philadelphie (Ph) n’est plus mise en évidence par l’analyse cytogénétique classique (approche standard du suivi de la réponse au traitement) ou par hybridation fluorescente in situ (FISH), une technique qui évalue le Cellules de moelle osseuse Ph +. L'analyse cytogénétique, réalisée sur un échantillon de moelle osseuse par aspiration à l'aiguille, est également la seule méthode permettant de déterminer la présence d'altérations chromosomiques quelconques, en plus du chromosome de Philadelphie, jouant un rôle pronostique.
- Réponse moléculaire complète : atteinte lorsque l'analyse moléculaire est incapable de détecter l'expression du gène hybride BCR / ABL. La thérapie s'est révélée efficace et les signaux moléculaires, qui favorisent la production de protéines bcr-abl, sont si faibles qu'ils ne peuvent pas être détectés, même avec des tests très sensibles comme ceux moléculaires. L'augmentation des niveaux de transcription, actuellement sous surveillance, peut indiquer une perte de réponse au traitement.
La réalisation de ces résultats est un résultat très important: de nombreuses études montrent que les patients présentant une réponse cytogénétique et moléculaire complète ont une très forte probabilité de survie pendant une longue période, sans progression de la maladie vers la phase accélérée et / ou blastique.
De nombreux facteurs peuvent influer sur l'efficacité du traitement et, pour cette raison, il est recommandé de procéder aux tests après 3, 6, 12 et 18 mois.
Les informations obtenues jusqu’à présent dans les études cliniques, qui définissent la réponse optimale et l’échec à différents moments du traitement, ont conduit à la formulation d’un programme de surveillance qui doit être suivi pour la prise en charge correcte du patient (indications proposées par European Leukemia-Net ):
| Temps passé depuis le début du traitement | Stades fondamentaux de la réponse optimale au traitement | Enquêtes à effectuer |
| 3 mois | Réponse hématologique complète : le nombre de globules blancs et de plaquettes se normalise, aucun blaste n’est détecté et la rate est de taille normale. | Radio-Canada |
| Réponse cytogénétique mineure : le pourcentage de cellules porteuses du chromosome Philadelphia + chute à 65%. | Analyse cytogénétique et FISH conventionnelle | |
| 6 mois | Réponse cytogénétique supérieure: le pourcentage de cellules présentant le chromosome Philadelphia + est inférieur à 35%. | Analyse cytogénétique et FISH conventionnelle |
| 12 mois | Réponse cytogénétique complète : aucune cellule Philadelphia + dans le sang ou la moelle osseuse n'a été détectée. | Analyse cytogénétique et FISH conventionnelle |
| 18 mois | Réponse moléculaire complète : les enquêtes PCR détectent de très faibles niveaux de gènes BCR / ABL. | Analyse moléculaire quantitative sur le sang périphérique (PCR) |
L'hématologue (ou l'oncologue) sera en mesure d'établir certains objectifs et de vérifier l'efficacité de la thérapie dans le cas clinique spécifique, car les patients réagissent différemment à la thérapie et ne réussissent pas tous à atteindre les étapes thérapeutiques optimales dans les délais impartis. .
Options thérapeutiques
L'objectif principal du traitement de la LMC est d'obtenir une rémission moléculaire complète : la maladie est contrôlée par le traitement (même si elle ne disparaît pas complètement) et le nombre de clones pathologiques produits est suffisamment limité pour ne causer aucun symptôme. Bien qu'il ne soit pas possible pour la plupart des personnes d'éliminer complètement les cellules leucémiques, le traitement peut aider à obtenir une rémission à long terme de la maladie.
Les objectifs thérapeutiques peuvent inclure:
- Limiter la manifestation des symptômes de la leucémie myéloïde chronique;
- Restaurer les paramètres normaux de numération des cellules sanguines
- Réduire le nombre de cellules leucémiques positives pour le chromosome de Philadelphie (Ph +) et les signaux moléculaires (transcrits BCR / ABL);
- Viser la disparition des chromosomes Philadelphia + (réponse cytogénétique complète).
Médicaments antiblastiques conventionnels
Certains médicaments antiblastiques, tels que le busulfan (alkylant) et l' hydroxyurée (inhibiteur spécifique de la synthèse de l'ADN), ont été utilisés, surtout dans le passé, pour lutter contre la cytoréduction et les maladies chroniques. Le traitement conventionnel a permis d'améliorer la qualité de la vie, mais il n'a pas été en mesure de modifier de manière significative l'histoire naturelle de la maladie, ni d'empêcher sa progression vers la phase accélérée / blastique.
Interféron alpha recombinant
Depuis le début des années 80, l’introduction en pratique clinique des interférons a permis d’observer, outre la réduction et la normalisation de la part des granulocytes, la réalisation de la négativation des tests cytogénétiques et moléculaires, induisant une durée plus longue de la phase chronique, avec pour conséquence une réduction évolution en phase accélérée et / ou blastique. L'interféron alpha a réduit le rôle de la thérapie conventionnelle contre la LMC: ce médicament est capable d'induire une réponse cytogénétique complète chez 20 à 30% des patients, en interférant spécifiquement avec la traduction des signaux prolifératifs dans les cellules Ph + et en inhibant la multiplication des cellules progénitrices de la tumeur. L'interféron alpha agit également avec un mécanisme indirect sur la survie des cellules leucémiques, en diminuant leur adhésion cellulaire et en amplifiant l'activité des cellules du système immunitaire.
Une limite à l'utilisation de ce médicament est donnée par sa toxicité non négligeable. La fatigue, la fièvre et la perte de poids sont des effets secondaires de l'interféron. Afin d'améliorer les résultats obtenus, l'interféron a été associé à d'autres agents cytotoxiques. Seule l'association de l'interféron avec la cytosine arabinoside ( ARA-C ) s'est avérée offrir de meilleurs résultats que l'interféron seul, mais sans avantage clair en termes de survie.
Allogreffe de moelle osseuse
La transplantation de cellules souches provenant d'un donneur en bonne santé et compatible avec le receveur (allogreffe) est depuis des années l'indication thérapeutique la plus fréquente et est encore aujourd'hui le seul traitement capable d'éradiquer définitivement le néoplasme.
Cette procédure, si elle est réalisée en phase chronique, peut permettre une survie sans maladie de cinq ans dans environ 50% des cas.
La greffe allogénique de moelle osseuse implique une phase initiale de destruction de toutes les cellules (ou presque) Ph + par le biais d'un traitement de conditionnement (chimiothérapie en association avec une irradiation corporelle totale), suivie de la reconstitution de la moelle hémopoïétique par les cellules souches du donneur infusées . De plus, les lymphocytes osseux du donneur aident à contrôler et / ou à éliminer toutes les cellules Ph + avec un effet immunitaire appelé " réaction de greffe de leucémie " ( greffe contre leucémie ). La réponse au traitement peut être contrôlée en évaluant la disparition ou l’absence des altérations moléculaires typiques de la leucémie myéloïde chronique. La greffe de moelle allogénique représente le traitement thérapeutique capable de "guérir" la LMC, mais implique malheureusement une part d'échecs en raison d'une toxicité fatale et / ou récurrente. En fait, cette procédure est très exigeante et peut être influencée par l’âge du patient et la précocité de la greffe (plusieurs mois ou années après le diagnostic de la phase chronique): en raison de son danger potentiel, elle n’est praticable que chez les patients de moins de 55 ans. ans, sans autres maladies concomitantes. Par conséquent, la greffe allogénique ne représente une réelle opportunité thérapeutique que pour une minorité de patients atteints de LMC (compte tenu également des difficultés à trouver un donneur compatible de cellules souches).
Plus récemment, l' autotransplantation a été proposée chez des sujets atteints de leucémie myéloïde chronique non éligible à l'allotransplantation (âge, absence de donneur, perte, etc.). La moelle osseuse du patient, réinjectée après un traitement intentionnellement adéquat par cytocide pour cellules Ph + (avec antiblastique + interféron), serait reconstituée avec une nouvelle expansion des cellules Ph-.
Mésylate d'Imatinib (Glivec ®)
L’histoire des traitements de la leucémie myéloïde chronique a été révolutionnée par l’introduction du premier inhibiteur de la tyrosine kinase (mésylate d’imatinib), qui a grandement contribué à améliorer la qualité de vie des patients.
L'imatinib est un inhibiteur spécifique de la BCR / ABL, conçu après compréhension de la biologie moléculaire de la maladie et utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique Ph +.
Le médicament est capable d’induire une rémission cytogénétique moléculaire complète chez 80 à 90% des patients et est également actif dans les néoplasmes myéloïdes avec éosinophilie et implication du PDGRF (facteur de croissance dérivé des plaquettes, sérogène mitogène impliqué dans de nombreux états pathologiques). favorise la chimiotaxie et la capacité de prolifération).
L'imatinib bloque sélectivement l'activité de la tyrosine kinase de BCR / ABL par un mécanisme inhibiteur de l'ATP: le médicament se lie à la molécule de haute énergie (ATP) disponible dans le domaine spécifique de la BCR / ABL kinase, empêchant ainsi la phosphorylation d'autres substrats et bloquant la cascade de réactions qui seraient responsables du processus de génération de clones leucémiques Ph +. La dose utilisée de cette molécule (métisylate d'imatinib) va de 400 mg / jour à 800 mg / jour en fonction de la phase de la maladie et de la réponse. Actuellement, c'est le médicament de premier choix pour le traitement de la LMC en raison de son efficacité remarquable. Les effets secondaires, réversibles avec suspension et / ou réduction de la dose, peuvent être différents (augmentation des transaminases, nausées, éruptions cutanées, rétention de liquide, etc.).
On a observé des cas de résistance au médicament dans le temps (par exemple, des patients présentant une maladie avancée) et des critères biologiques et cliniques ont été identifiés pour définir le type de réponse au traitement. Les mécanismes responsables de cette résistance apparaissent multiples (mutations du domaine kinase, amplification / sur-expression de BCR / ABL, évolution clonale ...). Dans ces cas, la poursuite du traitement par Imatinib n’est plus appropriée.
Pour les patients dans ces conditions, les options possibles sont:
- Transplantation allogénique;
- Thérapie conventionnelle (hydroxyurée, busulfan, etc.);
- interferon;
- Traitement expérimental (avec inhibiteurs de tyrosine kinase de 2e génération).
Inhibiteurs de la tyrosine kinase de 2e génération
L'échec du traitement par Imatinib est associé à la progression de la leucémie myéloïde chronique en phase accélérée et / ou blastique et conduit à un pronostic particulièrement négatif. Au cours des dernières années, des recherches pharmacologiques ont permis d’utiliser en pratique clinique des inhibiteurs de la tyrosine kinase de deuxième génération, actifs chez les patients ayant développé une résistance à l’imatinib: Dasatinib (Sprycel ®) et Nilotinib (Tasigna ®) sont utilisés atteints de LMC chronique et / ou de progression réfractaire à Glivec ® et capables de réinduire des réponses hématologiques, cytogénétiques et moléculaires complètes et persistantes. De nombreuses études ont toutefois montré que le clone Ph + - en raison de son instabilité génétique - pouvait développer des mutations dans le domaine kinase BCR / ABL et se révéler résistant à divers médicaments inhibiteurs. D'autres molécules en phase expérimentale ( inhibiteurs de 3ème génération ) sont ciblées sur des cibles spécifiques de la leucémie myéloïde chronique; en particulier, ils sont capables de sensibiliser les cellules leucémiques Ph + avec des mutations spécifiques (par exemple: Mk-0457 pour la LMC résistante et avec la mutation T315I, qui affecte directement le site de liaison à l'Imatinib).
