Gènes impliqués dans la schizophrénie
Actuellement, les gènes impliqués dans la schizophrénie sont COMT (cathécol-O-méthyltransférase, NRG1 (neuréguline 1) et DISC 1 (perturbé par la schizophrénie 1.). Nous allons expliquer brièvement ci-dessous certaines des caractéristiques principales associées aux gènes en cause.
- COMT est le gène qui code pour une enzyme qui dégrade les catécholamines. Il est exprimé à des concentrations élevées dans le cortex préfrontal et dans l'hippocampe, plus spécifiquement dans l'espace extra-synaptique. Comme au niveau du cortex préfrontal, les transporteurs du neurotransmetteur dopamine sont peu nombreux, il a été supposé que la COMT avait pour fonction de compenser la dopamine dans le cortex préfrontal. Certaines études ont également montré qu'un polymorphisme mononucléotidique sur le gène COMT entraînait une réduction de l'activité enzymatique dans le cerveau et les lymphocytes. Cette diminution de l'activité enzymatique entraîne une augmentation du taux de dopamine dans le cortex préfrontal.
- NRG1 et son récepteur ERB4 jouent un rôle très important lors du développement du système nerveux central. En particulier, ils semblent être importants pour la forme des interneurones GABAergiques contenant de la parvalbumine. Non seulement cela, dans la période post-natale, il a été vu que NRG1 joue un rôle important dans la plasticité des synapses glutamatergiques et est également impliqué dans la différenciation des oligodendrocytes.
- DISC1 est une protéine d'ancrage, à fonctions multiples. Il est impliqué dans des processus tels que la prolifération de progéniteurs neuronaux, la différenciation et l'arborisation dendritique. Au cortex préfrontal, il influence la fluence verbale.
Anomalies au niveau du système nerveux central
Parallèlement aux altérations génétiques décrites, il a également été observé que les schizophrènes présentaient des altérations dans leur structure et leur fonctionnement dans le cerveau.
- Les neurones pyramidaux représentent environ 75% des neurones du cortex. Ce sont des neurones qui utilisent le glutamate, un neurotransmetteur excitateur, important pour la bonne exécution des fonctions cognitives. De nombreuses études ont montré la présence d'altérations anatomiques au niveau de ces neurones. par exemple, les patients schizophréniques présentaient une réduction des épines dendritiques, des dendrites plus courtes et une arborisation médiocre par rapport à un sujet en bonne santé. Ceci a conduit à l’hypothèse que la personne atteinte de schizophrénie a une réduction des entrées excitatrices, et donc une altération au niveau du système glutamatergique.
- Les interneurones GABAergiques, utilisant le GABA, un neurotransmetteur inhibiteur, représentent environ 25% des neurones du cortex. Ils régulent l'activité des neurones pyramidaux. On sait maintenant que, dans la schizophrénie, les neurones inhibiteurs GABAergiques du cortex sont altérés. En particulier, une réduction des taux de GAD67, principale enzyme synthétisant le GABA, est documentée.
- Les axones provenant des neurones du thalamus et des neurones dopaminergiques du cerveau moyen modulent l'activité des neurones pyramidaux et des interneurones GABAergiques. Il a été démontré que les schizophrènes présentaient une réduction du signal dopaminergique qui pourrait être due à une réduction du nombre d'axones ou à une réduction de la synthèse de la dopamine. On a également émis l'hypothèse que la disponibilité réduite de la dopamine pourrait dépendre d'une altération. au niveau du gène COMT, responsable des taux de dopamine dans le cortex.
Étant donné que les déficits liés à la mémoire de travail semblent constituer une caractéristique particulière de la pathologie à l'examen, il est logique que tenter de comprendre la nature des altérations des circuits neuronaux dans le cortex puisse être utile pour l'identification de nouvelles molécules cibles.
Récemment, parallèlement aux systèmes classiques de neurotransmetteurs mentionnés ci-dessus, il a également été démontré que d'autres systèmes de signalisation pouvaient également être modifiés dans la schizophrénie. Parmi celles-ci, la voie des chinurénines, responsable de la synthèse de l'acide kinurénique, semble jouer un rôle important. En effet, il a été démontré que l'acide kinurénique est présent à des concentrations élevées dans le cerveau des personnes atteintes de schizophrénie.
Acide quininénique
L'acide kynurénique est un produit issu du métabolisme du tryptophane, un acide aminé, qui exerce une action neuroinibitoria sur le système nerveux central et qui est impliqué dans certaines maladies neurodégénératives. De nombreuses études suggèrent que des médicaments capables de réduire les taux élevés d'acide kinurénique présents dans le cerveau des patients schizophrènes pourraient être ajoutés au traitement antipsychotique actuel pour traiter les troubles cognitifs de ce trouble. En effet, il a été démontré que les antipsychotiques sont capables d’agir sur des symptômes positifs tels que des hallucinations et des délires, mais ils ne sont pas capables d’agir sur les troubles cognitifs. Il y a beaucoup d'espoirs pour cette nouvelle stratégie thérapeutique impliquant de l'acide chinurénique. En fait, il existe des études menées sur des modèles animaux dans lesquels les capacités cognitives ont été testées après un traitement à l'acide kinurénique. Il ressort de ces études que seuls 28% des animaux chez lesquels il a été induit une surproduction d’acide kinurénique n’ont pas été en mesure de résoudre des problèmes que les animaux témoins ont facilement résolus.
