Inhibiteurs de β-sécrétases
Comme décrit ci-dessus (voir article précédent), la dégradation protéolytique de la protéine précurseur de l'Aβ (APP) est médiée par la β-sécrétase impliquée dans le premier passage de la voie amyloïdogénique (nous avons ensuite vu intervenir les γ-secretas). Ainsi, la β-sécrétase représente également une cible thérapeutique potentielle. Actuellement, deux médicaments utilisés pour traiter le diabète de type 2, la roglitazone et la pioglitazone, sont à l'étude pour le traitement de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée, bien que les essais cliniques n'aient pas encore montré d'effets bénéfiques. Plus particulièrement, la rosiglitazone, mieux connue sous le nom commercial d’Avandia ®, est un agent hypoglycémiant oral qui stimule le récepteur PPAR-γ (récepteur-γ activé par le peroxysomeproliferated.). Dans la maladie d'Alzheimer, Avandia est capable de promouvoir une réduction des niveaux de Aβ42 (l'un des fragments formés par la coupure protéolytique de l'APP décrite dans le chapitre sur la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer). Dans une petite étude menée sur des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer légère, les patients traités par Avandia ont présenté des performances cognitives supérieures à celles du groupe placebo après 4 à 6 mois de traitement. Il est important de rappeler que le diabète sucré de type 2, le métabolisme de l'insuline et la maladie d'Alzheimer sont liés de différentes manières. En effet, des études épidémiologiques ont montré qu'il existait un risque accru de développer la maladie d'Alzheimer chez les personnes atteintes de diabète de type 2. En analysant leurs effets indésirables, une étude clinique sur des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer a montré que La rosiglitazone est bien tolérée. En fait, la fréquence des effets indésirables dans les groupes de traitement n’a pas été différente de celle observée dans les groupes placebo. Un œdème a été signalé parmi les effets indésirables les plus notables liés à l’utilisation de la rosiglitazone. La rosiglitazone, cependant, est un médicament à l’étude pour ses effets indésirables sur le système cardiovasculaire. C'est pourquoi, à la suite d'un examen effectué par l'EMA (Agence européenne des médicaments), l'AIFA (Agence italienne des médicaments) a ordonné l'interdiction de la vente de tous les médicaments contenant de la rosiglitazone en Italie. Aux États-Unis, cependant, il reste sur le marché, mais soumis à des restrictions considérables. La pioglitazone, un autre agoniste de PPAR-γ, mieux connu sous son nom commercial Actos ®, est en cours d’essai en tant que médicament potentiel dans la maladie d’Alzheimer. Par rapport à la rosiglitazone, la pioglitazone a moins d’effets indésirables sur le système cardiovasculaire. Cependant, ce médicament semble être associé au cancer de la vessie et a été arrêté pour cette raison dans certains pays, dont la France, alors que dans d'autres, son utilisation est soumise à des restrictions de prescription et à des restrictions à l'emploi.
Stimulateurs d'alpha-sécrétase
Avant de décrire tout médicament agissant en tant que stimulateur de l'α-sécrétase, il convient de noter que celle-ci fait partie de la voie métabolique alternative de l'APP (protéine précurseur de l'amyloïde), appelée voie non amyloïdogène. De cette manière, l’APP est dégradée par l’alpha-sécrétase, ce qui conduit ensuite à la formation d’un fragment soluble N-terminal et d’un fragment transmembranaire C-terminal. Ensuite, cette dernière est dégradée par la γ-sécrétase en deux autres fragments non toxiques.
Il a été démontré que deux protéines, ADAM 10 et ADAM 17, appartenant à la famille des métalloprotéinases et des désintégrines, sont responsables de l'activité de l'α-sécrétase. Par conséquent, la stimulation de l'α-sécrétase et la promotion conséquente de la voie non amyloïdogène de l'APP représentent une autre stratégie thérapeutique potentielle basée actuellement sur l'utilisation d'agonistes des récepteurs muscariniques de type M1, décrite précédemment. Il a été démontré que l’ étazolate est un médicament capable de stimuler l’a-sécrétase. Il agit en tant que modulateur du récepteur de l'acide γ-aminobutyrique (GABA).
On sait qu'avec la progression de la maladie d'Alzheimer, la coupure protéolytique produite par l'alpha sécrétase au niveau de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) est considérablement réduite, ce qui entraîne une augmentation des dommages cognitifs. Cette scission de l'APP survient dans le segment Aβ, empêchant ainsi la formation de fragments amyloïdogènes et conduisant à la formation de sAPPα, un fragment soluble neurotrophique et procognitif. Certaines études ont montré que de faibles concentrations d'étazolates stimulent la formation de sAPPα dans les neurones de modèles animaux, ce qui démontre que les étazolates sont également un médicament neuroprotecteur.
Agents anti-inflammatoires
AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens). Il a été démontré que les AINS ont une activité inhibitrice potentielle contre la production de fragments toxiques de Aβ, mais ils peuvent également neutraliser les processus inflammatoires inhérents à la maladie d’Alzheimer, tels que l’activation du complément, l’expression de chimiokines, la production de cytokines et d'oxyde nitrique. Par conséquent, les AINS peuvent également exercer une action protectrice vis-à-vis de la maladie d'Alzheimer, soit en réduisant la production du fragment Aβ42 (toxique), soit en inhibant les mécanismes pro-inflammatoires, qui impliquent également l'activation des astrocytes et de la microglie. Certaines études observationnelles ont montré que le risque de maladie d'Alzheimer était réduit chez les personnes prenant des AINS, bien que cela fût lié à la durée du traitement et au moment de la prise du médicament. Le naproxène et le célécoxib figurent parmi les AINS analysés en prévention primaire de la maladie d'Alzheimer. Cependant, ces deux médicaments n’ont pas entraîné d’amélioration cognitive chez les patients âgés. En outre, il a également été démontré que l'utilisation de célécoxib augmentait le risque cardiovasculaire, de sorte que son utilisation a été interrompue au début de la maladie. L'ibuprofène a également été testé pour la prévention de la maladie d'Alzheimer, mais son utilisation n'a pas montré d'amélioration significative de la performance cognitive.
Composés qui agissent sur la protéine tau
La protéine Tau est responsable de la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires, caractéristiques pathognomiques, ainsi que de l'accumulation de plaques β-amyloïdes, de la maladie d'Alzheimer. Dans des conditions normales, tau fait partie du cytosquelette neuronal. Une phosphorylation anormale et excessive de cette protéine en favorise l'agrégation en paires de filaments à double hélice qui s'accumulent au niveau intracellulaire pour former des enchevêtrements neurofibrillaires. Ces derniers favorisent la dégénérescence cytosquelettique et la mort neuronale. Actuellement, les composés potentiels qui agissent contre l’accumulation de la protéine tau hyperphosphorylée incluent les inhibiteurs de la kinase qui favorisent la phosphorylation. Ces kinases incluent GSK-3 (glycogensynthase kynase-3) et CDK-5 (cycline-dépendante kinase-5). Cependant, à ce jour, peu de substances appartenant à cette classe de composés ont été testées sur l'homme. Parmi les molécules capables d'inhiber la GSK-3, il y a par exemple le chlorhydrate de lithium, utilisé pour certains troubles mentaux. En ce qui concerne la maladie d'Alzheimer, il a été observé que l'administration chronique de lithium induit une réduction de l'hyperphosphorylation de la protéine tau et conduit également à une amélioration des performances cognitives.
L' acide valproïque, un autre médicament, était également capable d'inhiber la GSK-3. Généralement, l'acide valproïque est utilisé dans le traitement de l'épilepsie, mais un groupe de scientifiques britanniques a récemment suggéré que ce composé était capable d'inverser les stades précoces de la maladie d'Alzheimer. Après une série d’expériences menées sur des modèles animaux, qui ont montré que l’administration d’acide valproïque améliorait la mémoire et entraînait une réduction de la formation de la plaque, la communauté scientifique a également expérimenté des individus atteints de la maladie d’Alzheimer.
Un autre composé intéressant semble être le bleu de méthylène, un composé très bien connu en laboratoire, car il est généralement utilisé comme colorant cellulaire et tissulaire. Dans la pratique médicale, cependant, son utilisation est liée au chancre et à la cystite, tandis que dans la cuisine est utilisée comme colorant. Il a été observé que l'administration orale de bleu de méthylène, connue sous le nom commercial de Rember ®, ralentissait l'aggravation de la mémoire chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.
Le bleu de méthylène semble donc avoir des propriétés anti-tau, empêchant la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires en raison d'une phosphorylation anormale de la protéine tau et, lorsqu'il est administré à des individus atteints de la maladie d'Alzheimer, il stabilise la dégénérescence neuronale.
