article extrait de la thèse du Dr Boscariol Lorenzo
Les récents progrès de la thérapie génique ont ouvert de nouvelles perspectives intéressantes pour le traitement de diverses maladies; Depuis que les premiers tests de thérapie génique ont été menés avec des protéines étroitement liées au dopage (par exemple, l'érythropoïétine et l'hormone de croissance), le lien entre cela et le sport est évident.
En théorie, tous les niveaux de protéines présentes dans notre corps peuvent être modulés par la thérapie génique.
La conférence de l’AMA sur le dopage génétique organisée en mars 2002 par l’AMA [Pound R, AMA 2002] et le "Congrès européen sur l’harmonisation et les développements futurs de la politique antidopage" qui s’est tenu à La même année, Arnhem, aux Pays-Bas, a donné la possibilité à des scientifiques, des médecins, des médecins, des gouvernements, des organisations antidopage et des industries pharmaceutiques d'échanger tout type d'informations sur les résultats de recherches et les méthodes de détection de cette nouvelle technique de dopage. .
À compter du 1er janvier 2003, le Comité international olympique (CIO) a inclus le dopage génétique dans la liste des classes et méthodes de substances interdites [AMA, 2007]. Depuis 2004, l’AMA assume la responsabilité de la publication de la liste internationale de dopage, mise à jour chaque année. La méthode de dopage génétique incluse dans cette liste est définie comme l'utilisation non thérapeutique de cellules, gènes, éléments génétiques ou modulation de l'expression génétique, dans le but d'améliorer les performances sportives.
Cet article vise à:
- préciser si, dans le domaine du sport, il est réellement possible de tirer parti des connaissances croissantes issues de la thérapie génique, une nouvelle branche prometteuse de la médecine traditionnelle;
- identifier les différentes manières d'utiliser la thérapie génique pour augmenter les performances.
Dans le passé, même les drogues qui étaient encore dans une phase de recherche expérimentale ont trouvé une place dans le monde du sport; pour cette raison, l'Agence mondiale antidopage (AMA) et le Comité international olympique (CIO) ont exprimé leurs préoccupations.
"Les athlètes ne naissent pas tous de la même manière" : telle est la citation de Sir Roger Bannister, le premier homme à avoir parcouru le mile en moins de 4 minutes. Les personnes d'origines ethniques différentes peuvent avoir une longueur d'avance sur les autres. Il suffit de penser aux coureurs d'Afrique de l'Ouest qui dominent les courses de courte distance ou aux athlètes d'Afrique de l'Est qui remportent le marathon. Par contre, les Caucasiens dominent les compétitions de natation.
En cette ère de génétique et de génomique, il sera possible d'identifier les gènes qui déterminent la prédisposition génétique d'une personne à un sport spécifique [Rankinen T et autres, 2004]. L'étude des gènes à un âge précoce peut représenter le meilleur moyen de développer un grand athlète à partir d'un enfant et de créer un programme d'entraînement personnel spécifique. Cette étude appliquée aux athlètes peut également être utilisée pour identifier des méthodes d’entraînement spécifiques dans le but d’accroître les prédispositions génétiques pour ce type d’entraînement [Rankinen T al., 2004].
Mais l'étude des gènes permettra-t-elle d'améliorer les athlètes? Marion Jones et Tim Montgomery étaient tous deux des champions du 100 mètres. À l'été 2003, ils ont eu un bébé. Steffi Graf et Andre Agassi (tous deux numéro un dans le monde du tennis) ont également des enfants. Ces enfants seront probablement favorisés par rapport à d’autres, mais d’autres facteurs, tels que des facteurs environnementaux et psychologiques, détermineront s’ils deviendront ou non des champions.
La thérapie génique peut être définie comme le transfert de matériel génétique dans des cellules humaines pour le traitement ou la prévention d'une maladie ou d'un dysfonctionnement. Ce matériel est représenté par un ADN, un ARN ou des cellules génétiquement modifiées. Le principe de la thérapie génique est basé sur l'introduction dans la cellule d'un gène thérapeutique pour compenser le gène absent ou remplacer le gène anormal. En général, on utilise un ADN qui code pour la protéine thérapeutique et qui est activé quand il atteint le noyau.
"La plupart des athlètes se droguent" [De Francesco L, 2004]. Une enquête réalisée par le Centre de recherche sur les médicaments a conclu que moins de 1% de la population néerlandaise avait pris au moins un produit dopant, pour un total d'environ 100 000 personnes. 40% de ces personnes utilisent le dopage depuis des années et la plupart d'entre elles font de la musculation ou de la musculation. L'utilisation de substances dopantes dans les sports de haut niveau semble dépasser 1% pour la population en général, mais le chiffre exact n'est pas connu. Le pourcentage de sportifs d'élite positifs pour les contrôles antidopage a fluctué entre 1, 3% et 2, 0% ces dernières années [DoCoNed, 2002].
La définition du dopage génétique formulée par l'AMA laisse place à des questions: que signifie exactement non thérapeutique? Les patients atteints de dysfonctionnements musculaires traités par thérapie génique pourraient-ils être admis dans les courses? La même considération s'applique aux patients cancéreux qui ont été traités par chimiothérapie et qui reçoivent maintenant le gène EPO codant pour l'érythropoïétine afin d'accélérer le rétablissement de la fonction de la moelle osseuse.
Des recherches actuelles en thérapie génique sont également menées pour accélérer le processus de guérison d'une plaie ou pour soulager la douleur musculaire après un exercice; de telles pratiques ne peuvent pas être considérées par tous comme "thérapeutiques" et leurs propriétés d'amélioration des performances peuvent être mises en doute.
D'un point de vue clinique, il serait plus approprié de mieux préciser la définition du dopage génétique, notamment à la lumière d'une utilisation inappropriée des technologies de transfert de gènes.
L’AMA (section M3 du Code mondial antidopage (version 1 janvier 2007) a justifié l’interdiction du dopage génétique par les éléments suivants: a) des preuves scientifiques prouvées, des effets obtenus ou des expériences pharmacologiques prouvant que les substances ou méthodes figurant sur la liste ont la capacité à augmenter la performance sportive; b) l'utilisation de la substance ou de la méthode entraîne un risque, réel ou présumé, pour la santé de l'athlète. c) le dopage est contraire à l'esprit du sport. Cet esprit est décrit dans l'introduction du Code en faisant référence à une série de valeurs telles que l'éthique, le fair-play, l'honnêteté, la santé, le divertissement, la bonne humeur et le respect des règles.
Contrairement aux thérapies sur les cellules somatiques, les modifications des lignées germinatives sont permanentes et sont également transmises à la progéniture. Dans ce cas, outre le risque potentiel pour la santé des athlètes, il existe également des risques pour des tiers, tels que la postérité, les parents ou les partenaires.
Dans le domaine de la pharmacogénétique, dont le développement dépend des efforts conjugués de la science et de l'industrie pharmaceutique, l'objectif principal est de développer pour chacun de nous un médicament "sur mesure". Comme on le sait, de nombreux médicaments ont un effet complètement différent selon les personnes qui les prennent. Cela est dû au fait que leur développement est générique et ne prend pas en compte les caractéristiques génétiques individuelles. Si la pharmacogénétique devait se répandre dans le monde du sport, l’idée même de compétition entre des athlètes apparemment égaux et qui se préparaient de manière plus ou moins comparable pourrait devenir obsolète.
Des données cliniques expérimentales issues de la thérapie génique ont montré des résultats très encourageants chez des patients présentant un déficit immunitaire combiné sévère [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] et une hémophilie B [Kay MA, et al. 2000]. De plus, la thérapie angiogénique par le biais de vecteurs exprimant le facteur de croissance endothélial vasculaire pour le traitement des maladies coronariennes a donné de bons résultats pour l'angine de poitrine [Losordo DW et al., 2002].
Si le transfert de gènes codant pour des facteurs de croissance tissulaire était utilisé [Huard J, Li Y, Peng HR, Fu FH, 2003], le traitement des divers dommages associés aux sports, tels que la rupture des ligaments ou la déchirure musculaire pourrait théoriquement aboutir à une meilleure régénération. Ces approches sont actuellement évaluées sur des modèles animaux, mais des essais cliniques sur l'homme seront certainement activés dans les années à venir.
En 1964, Eero Mäntyranta, skieur de nord de la Finlande, vida les efforts de ses adversaires en remportant deux médailles d’or olympiques aux Jeux d’Innsbruck en Autriche. Après quelques années, il a été démontré que Mantyranta portait une mutation rare du gène du récepteur de l’érythropoïétine qui, en compromettant le contrôle du feed-back normal sur le nombre de globules rouges, conduisait à une polycythémie avec pour conséquence une augmentation de 25 à 50% du nombre de globules rouges. capacité de transport d'oxygène. Augmenter la quantité d'oxygène dans les tissus signifie augmenter la résistance à la fatigue. Mäntyranta avait ce que chaque athlète veut: l'OEB. Les sportifs de demain pourraient être en mesure d'introduire dans le corps un gène capable de reproduire l'effet de la mutation génique se produisant naturellement dans Mäntyranta et favorisant la performance.
Le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1) est produit à la fois par le foie et le muscle et sa concentration dépend de celle de l'hormone de croissance humaine (hGH).
Sweeney suggère que cet entraînement stimule les cellules précurseurs des muscles, appelées «satellites», à être plus réceptives à l'IGF-I
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. Appliquer ce traitement aux athlètes reviendrait à renforcer les muscles brachiaux du joueur de tennis, le mollet du coureur ou les biceps du boxeur. On pense que cette thérapie est relativement plus sûre que l’EPO, puisque l’effet n’est localisé que sur le muscle cible. Cette approche sera probablement appliquée aux personnes dès les prochaines années.
Un isoforme de facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), le facteur de croissance mécanique (MGF), est activé par des stimuli mécaniques, tels que p. Ex. exercice musculaire. Cette protéine, en plus de stimuler la croissance musculaire, joue un rôle important dans la réparation du tissu musculaire lésé (comme cela se produit par exemple après un entraînement intensif ou une compétition).
Le MGF est produit dans le tissu musculaire et ne circule pas dans le sang.
Le VEGF représente le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire et peut être utilisé pour faciliter la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. Le traitement par VEGF a été mis au point pour produire un pontage coronarien chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou pour aider les personnes âgées atteintes d’une maladie artérielle périphérique. Les gènes codant pour le VEGF peuvent favoriser la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, permettant ainsi un plus grand apport d'oxygène aux tissus.
Jusqu'à présent, des expériences de thérapie génique ont été réalisées pour des maladies telles que l'ischémie cardiaque [Barton-Davis ER et al., 1998; Losordo DW et al., 2002; Tio RA et al., 2005], ou insuffisance artérielle périphérique
[Baumgartner I et al., 1998; Rajagopalan S et al., 2003]. Si ces traitements étaient également appliqués à des athlètes, il en résulterait une augmentation de la teneur en oxygène et en éléments nutritifs des tissus, mais surtout la possibilité de différer l'épuisement du muscle, à la fois cardiaque et squelettique.
Le VEGF étant déjà utilisé dans de nombreuses études cliniques, le dopage génétique serait déjà possible!
La différenciation normale de la masse musculo-squelettique est d'une importance fondamentale pour le bon fonctionnement de l'organisme; cette fonction est rendue possible grâce à l'action de la myostatine, une protéine responsable de la croissance et de la différenciation des muscles squelettiques.
Il agit comme un régulateur négatif, inhibant la prolifération des cellules satellites dans les fibres musculaires.
Du point de vue expérimental, la myostatine est utilisée in vivo pour inhiber le développement musculaire dans différents modèles de mammifères.
La myostatine est active avec les mécanismes autocrines et paracrines, au niveau musculo-squelettique et cardiaque. Son rôle physiologique n'est pas encore complètement compris, bien que l'utilisation d'inhibiteurs de la myostatine, tels que la follistatine, provoque une augmentation spectaculaire et généralisée de la masse musculaire [Lee SJ, McPherron AC, 2001]. De tels inhibiteurs peuvent améliorer l'état de régénération chez des patients souffrant de maladies graves telles que la dystrophie musculaire de Duchenne [Bogdanovich S et al., 2002)].
Ces super-peuples étaient capables de monter les escaliers avec des poids lourds attachés à la queue. Au cours de la même année, trois autres groupes de recherche ont montré que le phénotype bovin communément appelé "double muscle" était dû à une mutation du gène codant pour la myostatine [Grobet et al., 1997; Kambadur et al., 1997; McPherron & Lee, 1997].
Récemment, une mutation homozygote mstn - / - a été découverte chez un enfant allemand qui avait développé une masse musculaire extraordinaire. La mutation a été appelée effet d'inhibition de l'expression de la myostatine chez l'homme. L'enfant développa bien ses muscles à la naissance, mais sa croissance augmenta également le développement de la masse musculaire et, à l'âge de 4 ans, était déjà capable de soulever des poids de 3 kilos; il est le fils d'un ancien athlète professionnel et ses grands-parents étaient connus comme hommes et femmes.
Les analyses génétiques de la mère et de l'enfant ont révélé une mutation du gène de la myostatine entraînant un manque de production de protéines [Shuelke M et al., 2004].
Tant dans les expériences menées sur la souris par le groupe de Se-Jin Lee que dans celle de l'enfant, le muscle s'était développé à la fois dans la section transversale (hypertrophie) et dans le nombre de myofibrilles (hyperplasie) [McPherron et al., 1997].
La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à une lésion tissulaire réelle ou potentielle et décrite en termes de telle lésion [iasp]. En raison de son désagrément, l’émotion douloureuse ne peut être ignorée et incite le sujet qui tente d’éviter les stimuli (nuisibles) qui en sont responsables; cet aspect configure la fonction protectrice de la douleur.
En sport, l'utilisation de puissants analgésiques peut amener les athlètes à s'entraîner et à concourir au-delà du seuil de douleur normal.
Cela peut entraîner un risque considérable pour la santé de l'athlète, car la blessure peut s'aggraver considérablement et se transformer en une blessure permanente. L'usage de ces médicaments peut également conduire l'athlète à une dépendance psychophysique à leur égard.
Une alternative aux douleurs légales d'apaisement pourrait être l'utilisation de peptides analgésiques tels que les endorphines ou les enképhalines. Des recherches précliniques sur des animaux ont montré que les gènes codant pour ces peptides ont un effet sur la perception de la douleur inflammatoire [Lin CR et al., 2002; Smith O, 1999].
Cependant, la thérapie génique pour soulager la douleur est encore loin de son application clinique.
Deuxième partie: les risques de dopage génétique »
Edité par : Lorenzo Boscariol
