généralité
La sclérose tubéreuse est une maladie génétique qui affecte différents organes et tissus du corps humain. Pour cette raison, il présente un large spectre de symptômes, certains typiques de la petite enfance, d'autres de l'âge adulte. La sclérose tubéreuse peut être transmise des parents aux enfants, mais elle peut aussi être due à une mutation spontanée de l'ADN.
Qu'est-ce que la sclérose tubéreuse?
La sclérose tubéreuse est une maladie génétique caractérisée par la formation d' hamartomes dans différents organes ou tissus.
L'hamartome identifie une zone de tissu dans laquelle les cellules se sont multipliées assez intensément, formant une masse évidente, semblable à un nodule ou à un tubercule . Les hamartomes évoquent des tumeurs, mais il ne faut pas les confondre: en fait, les cellules de l'hamartome sont identiques à celles du tissu dans lequel elles prolifèrent; ceux d'une tumeur, par contre, ont des caractéristiques différentes. Cependant, il convient de rappeler que ces cellules peuvent encore évoluer et donner naissance à des néoplasmes bénins, des fibromes et des angiofibromes .
Le cerveau, la peau, les reins, les yeux, le cœur et les poumons sont les districts les plus touchés, mais ce ne sont pas les seuls endroits. En raison de la multiplicité des organes et des tissus impliqués, la sclérose tubéreuse est également appelée maladie génétique multisystémique .
Nous comprendrons plus tard pourquoi les hamartomes n'apparaissent que dans certaines zones.
épidémiologie
Les données sur l'incidence et le nombre de cas dans le monde sont incertaines. L'incertitude est due au fait que de nombreux patients ne présentent pas de symptômes et mènent une vie normale.
Cependant, on estime que l'incidence de la sclérose tubéreuse est de un sur 5 000 à 10 000 nouveau-nés. Il y a environ deux millions de cas dans le monde.
cause
La sclérose tubéreuse est une maladie génétique. cela signifie qu'un gène, présent dans l'ADN du sujet affecté, est muté.
Les gènes qui causent la sclérose tubéreuse sont deux lorsqu'ils sont affectés par les mutations pertinentes:
- TSC1 .
- TSC2 .
Jusqu'à présent, les cas de sclérose tubéreuse observés ne possèdent qu'un seul de ces gènes mutés. Ainsi, la seule mutation de TSC1, ou TSC2, est suffisante pour déterminer la sclérose tubéreuse.
Des études menées en Europe et aux États-Unis indiquent que la mutation du TSC2 est beaucoup plus fréquente (80% des cas) que celle du TSC1 (20% restants).
TSC1 et TSC2
Le gène TSC1 réside dans le chromosome 9 et produit une protéine appelée amartine .
Le gène TSC2 réside dans le chromosome 19 et produit une protéine appelée tubercule .
Les protéines produites, amartine et tuberine, se rejoignent et travaillent ensemble. Ceci explique pourquoi la mutation de l'un ou l'autre détermine la même pathologie.
FONCTION DE TSC1 ET TSC2
Ils sont considérés comme des gènes suppresseurs de tumeurs et jouent un rôle fondamental dans les processus de:
- Croissance cellulaire et différenciation au cours de l'embryogenèse.
- Synthèse de protéines.
- Autophagie.
Lorsque TSC1 et TSC2 sont mutés, les protéines produites sont défectueuses et ces processus physiologiques ne se produisent pas plus régulièrement.
| Gènes impliqués | ||
| TSC1 | TSC2 | |
| siège | Chromosome 9 | Le chromosome 16 |
| Protéine produite | Amartina | tubérine |
| fonction | Croissance cellulaire et différenciation au cours de l'embryogenèse Synthèse de protéines autophagie | Croissance cellulaire et différenciation au cours de l'embryogenèse Synthèse de protéines autophagie |
| Pourcentage de cas | 20% | 80% |
INCORRECT DES AMARTHOMS
Les hamartomes peuvent survenir lorsqu'une mutation survient dans un gène qui contrôle la croissance et la différenciation cellulaires, comme par exemple TSC1 ou TSC2. En conséquence, les cellules se multiplient, générant des masses évidentes; ces plaques sont formées à partir d'une forme similaire à celle d'un nodule ou d'un tubercule . En histologie, ce processus est défini par le terme hyperplasie .
GÉNÉTIQUE
Deux locaux:
- Chaque gène de l'ADN humain est présent en deux exemplaires. Ces copies s'appellent des allèles .
- L'être humain a 23 paires de chromosomes. Parmi eux, un seul couple détermine le sexe (chromosomes sexuels); tous les autres sont appelés chromosomes autosomiques .
La sclérose tubéreuse est une maladie génétique autosomique dominante . Pour cela, il suffit qu’un allèle soit muté pour que tout le gène ne fonctionne pas correctement. En fait, l'allèle muté a plus de pouvoir que sain ( domination ).
En réalité, les troubles de la sclérose tubéreuse s'aggravent lorsque les deux allèles de TSC1, ou TSC2, sont mutés. En d'autres termes, un seul allèle, bien que dominant par rapport à l'autre, ne provoque pas de symptômes évidents. Dans ces cas, les allèles de dominance incomplets sont parlés.
HÉRITAGE? MUTATION SPONTANÉE?
La mutation de TSC1, ou TSC2, peut survenir pour:
- Transmission héréditaire (c'est-à-dire par l'un des deux parents) d'un allèle muté.
- Mutation spontanée d'un allèle embryonnaire (ou embryogenèse).
Un tiers des cas de sclérose tubéreuse sont dus à une transmission héréditaire. Dans ces cas, il suffit qu’un parent mue les gènes TSC1 ou TSC2 pour que la progéniture soit affectée par la maladie (nous avons en effet vu que la sclérose tubéreuse est une maladie héréditaire autosomique dominante).
Les 2/3 des cas restants sont dus à une mutation spontanée au cours de la phase embryonnaire.
| Origine de la mutation | Nombre de cas | Gène muté |
| Transmission héréditaire | 1/3 | TSC1 à 50% TSC2 dans les 50% restants |
| Mutation spontanée | 2/3 | TSC2 dans 70% TSC1 à 30% |
POURQUOI CERTAINS ORGANES SONT-ILS AFFECTÉS?
Prémisse: l’embryon, au début de son développement, présente trois couches de cellules:
- Ectoderma, le plus externe.
- Mesoderma, le central.
- Endoderm, le plus interne.
De chaque couche proviennent des organes et des tissus très spécifiques.
| Couche cellulaire de l'embryon | Principaux organes ou tissus résultants |
| ectoderma | Système nerveux épiderme Épithélium de la bouche Épithélium colique Cornée et cristalline Émail dentaire Os cutanés |
| mésoderme | cœur Rene Paroi intestinale Musculature des membres Membranes séreuses des poumons (plèvre) et du cœur (péricarde). |
| endoderme | foie pancréas Système digestif |
Nous avons maintenant tous les éléments pour comprendre pourquoi les hamartomes ne surviennent que dans certaines parties du corps.
Des mutations de TSC1 ou TSC2 se produisent pendant la phase embryonnaire dans les cellules de l' ectoderme et du mésoderme . Par conséquent, les tissus, issus de ces couches cellulaires, présenteront des hamartomes.
Les symptômes
Pour approfondir: Sclérose tubéreuse - Causes et symptômes
Les organes et les tissus touchés par la sclérose tubéreuse sont nombreux. Les districts les plus touchés sont:
- Cerveau, mignon, reins, coeur, yeux
Mais il y a aussi d'autres maladies rares que l'on peut oublier:
- Poumons, intestin, foie, dents, système endocrinien, os
Certains symptômes apparaissent à un jeune âge, d'autres à l'âge adulte.
DOMINANCE INCOMPLETE
Il a déjà été mentionné ci-dessus que la dominance de l'allèle muté des gènes TSC1 ou TSC2 est incomplète. Cela signifie que l'allèle sain est capable de produire une protéine "saine" (amartine ou tubercule), mais en quantité moindre. La présence de protéine "saine" compense les dommages causés par la protéine mutée. Dans ces conditions, les hamartomes ne déterminent pas encore les manifestations dramatiques.
Au moment où l'autre allèle change (c'est un événement rare mais possible), les hamartomes se développent de manière incontrôlable.
ÉVÉNEMENTS CUTANÉS
Environ 90% des patients présentent des modifications cutanées. Les événements sont nombreux et variés. Les plus typiques sont les taches dépigmentées, les adénomes sébacés de Pringle et les tumeurs des ongles de Koenen.
Les taches dépigmentées sont des taches hypomélanotiques, c’est-à-dire moins riches en mélanine
Les adénomes sébacés de Pringle sont des tumeurs bénignes, également appelées angiofibromes faciaux . Les hamartomes se présentent sous la forme de petites masses globulaires de couleur rouge vif. Les tumeurs des ongles de Koenen sont des fibromes et proviennent d'hamartomes de quelques millimètres.
Photos sur les manifestations cutanées de la sclérose tubéreuse
Le tableau montre les nombreuses manifestations cutanées dues à la sclérose tubéreuse:
| Manifestation de la peau | siège | fréquence | Âge d'apparition |
| Taches hypomélanotiques | tronc lettres | 80-90% | 0-15 ans |
| Adénomes sébacés de Pringle (ou angiofibromes faciaux) | joues Naso menton | 80-90% | 3-5 ans; puberté |
| Fibres d'ongles (par Koenen) | Ongles et mains | 40-50% | > 15 ans |
| Plaque fibreuse | avant Cuir chevelu | 25% | naissance |
| Plaque moletée | tronc Région dorso-lombaire | 20-40% | 2-3 ans |
| Fibromes de la peau | cou épaules | commun | > 5 ans; puberté |
| Blessure d'émail | dents | commun | > 6 ans |
| Fibromes de la muqueuse | bouche | commun | Premières années de la vie |
| Pseudofibromes oraux | Gencive frontale lèvres palais | commun | Premières années de la vie |
Symptômes neurologiques
Les sites du cerveau atteints de sclérose tubéreuse sont:
- Le cortex cérébral
- La substance blanche
- Les ventricules
- Les ganglions de la base
Les deux figures aident le lecteur à comprendre les zones touchées.
Selon la localisation et la forme des hamartomes, différents troubles peuvent survenir, tels que:
- épilepsie
- Nodules sous-épendymaires
- Tumeurs cérébrales du type astrocytome
- Déficits mentaux, comportement et apprentissage.
| épilepsie | |
| Forme d'hamartome | tubercule |
| Région du cerveau touchée | écorce |
| fréquence | 80-90% |
| signes | Crise convulsive:
|
| Âge d'apparition | Très petite enfance (spasmes), 75% Âge adulte (partiel), 25% |
| Nodules sous-épendymaires (NB: l'épendyme est l'épithélium des ventricules) | |
| Forme d'hamartome | nodule |
| taille | <1 cm |
| Région du cerveau touchée | ventricules |
| fréquence | 80-90% |
| Âge d'apparition | enfance |
| complications | Hydrocéphalie obstructive Evolution dans l'astrocytome sous-pendymaire Kystes dans le cerveau |
| Astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (SEGA) | |
| Forme d'hamartome | nodule |
| taille | > 1 cm |
| Région du cerveau touchée | Ventricules (Forami di Monro) |
| fréquence | 6% |
| Âge d'apparition | Entre 4 et 10 ans |
| signes | mal de tête vomissement convulsions Altérations du champ visuel Changements brusques d'humeur |
| complications | hydrocéphalie Kystes dans le cerveau |
| Déficits mentaux: | fréquence | Type d'évènement | Âge d'apparition | signes |
| Troubles d'apprentissage | 50% | Handicap mental | Petite enfance (0-5 ans) | Nécessite une supervision (85%) Absence de langue (65%) Pas autonome (60%) |
| Troubles du comportement | 30% | autisme Déficit d'attention hyperactivité agressivité Automutilation Troubles du sommeil | enfance | Association avec l'épilepsie Gestion familiale et scolaire difficile |
LÉSIONS RÉNALES
Ils sont très fréquents. En fait, ils apparaissent dans 60 à 80% des cas. Ils consistent en:
- Hamartomes semblables aux tumeurs bénignes.
- Malformations de la structure rénale.
| Hamartome tumoral | |
| type | Angiomyolipome (60-70%) angiolipome Miolipomi |
| Description courte | Ce sont des tumeurs bénignes, qui apparaissent sous forme multiple |
| symptomatologie | Pendant l'enfance: asymptomatique À l'âge adulte: possible rupture de l'hamartome, suivie d'une hémorragie, d'une hématurie et de douleurs abdominales. |
| complication | Insuffisance rénale |
| Malformation des structures rénales | |
| type | Rein en fer à cheval Rein polykystique Absence de rein (agénésie rénale) Double uretère |
| Description courte | Les kystes rénaux peuvent survenir car le gène TSC2 et le gène PKD1, qui détermine le rein polykystique, se trouvent côte à côte sur le chromosome 16. La mutation de TSC2 peut également influer sur PKD1. |
| complication | Insuffisance rénale |
LÉSIONS CARDIOVASCULAIRES
Dans ce cas également, ils sont dus à des hamartomes similaires aux tumeurs bénignes, appelées rhabdomyomes.
| rhabdomyome | |
| siège | Murs et cavités du coeur |
| Description courte | Composé de cellules plurinucléaires de quelques centimètres. Il régresse spontanément |
| Âge d'apparition | De la naissance |
| symptomatologie | Pendant l'enfance: Asymptomatique. Si les dimensions sont perceptibles:troubles du rythme Altérations du flux cardiaque |
| complication | Insuffisance cardiaque |
LES BLESSURES POLMONAIRES
Ils sont principalement dus à la lymphangioléiomyomatose pulmonaire ( MAMA ) et, dans une moindre mesure, à l' hyperplasie multifocale micronodulaire . Ce sont des manifestations typiques de l'âge adulte.
| Lymphangioléiomyomatose (MAMA) | |
| Caractéristiques principales | Maladie rare Surtout, il touche les femmes adultes Les kystes apparaissent au niveau pulmonaire La plupart des cas sont asymptomatiques Les symptômes sont les suivants: dyspnée de type asthmatique, toux, pneumothorax spontané, insuffisance respiratoire. |
| Hyperplasie multifocale micronodulaire | |
| Caractéristiques principales | Maladie rare Affecte particulièrement les adultes, hommes et femmes Apparition de nodules visibles avec une radiographie thoracique Presque toujours asymptomatique |
AUTRES BLESSURES
| Siège de la lésion | Type d'hamartome / tumeur | fréquence | événement |
| œil | Amartome rétinien Astrocytome rétinien | 10-50% | Déficience visuelle, si l'hamartome ou la tumeur frappe la macula |
| intestin | Polypes intestinaux Kystes intestinaux | > 50% | asymptomatique |
| foie | angiomyolipomes angiome | <30% | asymptomatique |
| Bones | Pseudo-kyste dans les mains et les pieds | Rara | asymptomatique |
| Système endocrinien | adénomes angiomyolipomes | Rara | asymptomatique |
diagnostic
Le diagnostic consiste à:
- histoire
- Analyse clinique des signes précités
- Examens instrumentaux
HISTOIRE
Le médecin examine les antécédents familiaux du patient afin de déterminer si la sclérose tubéreuse est une transmission héréditaire ou une mutation spontanée.
ANALYSE CLINIQUE DES SIGNES
En 1998, un groupe de médecins internationaux a établi un critère de diagnostic fondé sur les manifestations cliniques susmentionnées. Ils ont été divisés en:
- Signes majeurs (ou critères)
- Signes mineurs (ou critères)
| Le diagnostic est | |
| certa | Si le patient montre
|
| probable | Si le patient présente 1 majeur et 1 mineur |
| Possible (suspect) | Si le patient montre
|
La classification des signes est la suivante:
| SIGNES MAJEURS | SIGNES MINEURS |
| Angiofibromes faciaux | Plusieurs blessures aléatoires à l'émail dentaire |
| Ongles ou fibromes périunguaux | Polypes rectaux aux ischio-jambiers (dus à des hamartomes) |
| Taches hypomélanotiques (au moins 3) | Kystes osseux |
| Tache moletée | Lignes de migration radiales de la substance blanche |
| Tubercules corticaux | Fibromes gingivaux |
| Nodules sous-épendymaires | Hamartomes non rénaux (ou extra-rénaux) |
| Rhabdomyomes cardiaques, simples ou multiples | Patchs achromiques non rétiniens |
| Lymphangioléiomyomatose pulmonaire | Lésions cutanées hypelelanotiques à un bonbon |
| Astrocytome sous-géodépendant à cellules géantes (SEGA) | Kystes rénaux multiples |
| Angiomyolipome rénal | Histoire familiale |
| Hamartomes rétiniens multiples |
EXAMENS INSTRUMENTAUX
| Outil d'examen / de diagnostic | Pourquoi est-il effectué? | Est-ce invasif? |
| ophtalmoscopie | Pour voir les lésions rétiniennes | aucun |
| Lampe ultraviolette en bois | Pour rechercher les taches hypomélanotiques de la peau | aucun |
CT cérébral Résonance magnétique nucléaire | Pour rechercher:
| Oui (rayonnement ionisant) aucun |
| électroencéphalogramme | Lorsque les patients présentent des crises d'épilepsie | aucun |
| Échographie rénale | Pour voir les angiomyolipomes des reins | aucun |
| électrocardiogramme | Identifier les arythmies cardiaques | aucun |
| échocardiographie | Identifier les rhabdomyomes cardiaques | aucun |
spirométrie Radiographie thoracique | Pour rechercher une présence:
| aucun Oui (rayonnement ionisant) |
TEST GÉNÉTIQUE
C'est une longue enquête, qui prend quelques mois. Il n'est donc pas utile pour un diagnostic précoce. Cela sert plutôt à confirmer le diagnostic en fonction des signes cliniques.
thérapie
Il n’existe aucun traitement spécifique et efficace, la sclérose tubéreuse en est un:
- Maladie génétique.
- Maladie multisystémique.
Cependant, certains symptômes peuvent être atténués pour éviter les complications et améliorer la qualité de vie des patients.
TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE
Les manifestations cliniques pouvant être traitées avec l'administration de médicaments sont les suivantes:
- Épilepsie infantile
- Lymphangioléiomyomatose pulmonaire (MAMA)
- Troubles rénaux
Épilepsie infantile . Le petit patient reçoit des anticonvulsifs:
- ACTH (hormone corticotrope)
- vigabatrine
Lymphangioléiomyomatose pulmonaire . Les bronchodilatateurs, tels que les bêta-2 agonistes, tels que le salbutamol sont utiles. Cependant, l'efficacité de l'hormonothérapie à base de progestérone ou de buselelin est incertaine.
Troubles rénaux . Des antihypertenseurs sont utilisés, tels que les inhibiteurs de l'ECA et les diurétiques.
TRAITEMENTS PHYSIQUES ET CHIRURGICAUX
Ils consistent en des interventions visant à éliminer:
- Angiofibromes faciaux
- Fibromes des ongles
- Les plaques de peau
- Les taches moletées
- Astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (SEGA)
- Angiomyolipomes rénaux
- Lésions pulmonaires
- Tubercules du cortex cérébral, responsables de l'épilepsie
Le tableau suivant résume les principaux traitements thérapeutiques et leurs caractéristiques.
| symptôme | traitement | MICROdentisterie |
| Angiofibromes faciaux | La thérapie au laser | Mini-invasif |
| Fibres d'ongle | diathermie cryothérapie Ablation chirurgicale | aucun Mini-invasif oui |
| Taches moletées | La thérapie au laser Ablation chirurgicale | Mini-invasif oui |
| Plaques de peau | cryothérapie | Mini-invasif |
| Astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (SEGA) | Ablation chirurgicale | oui |
| Angiomyolipomes rénaux | Embolisation artérielle | oui |
| Lymphangioléiomyomatose pulmonaire (grave) | Transplantation pulmonaire | oui |
| Tubercules cortex cérébral | Ablation chirurgicale | oui |
Suivi et pronostic
Prémisse: le terme médical suivi fait référence au patient qui, ayant une tumeur, a été soumis à une chirurgie.
Des contrôles périodiques sont recommandés lors des suivis . L'ophtalmoscopie, c'est-à-dire l'examen du fond d'œil oculaire, peut également être réalisée une fois par an. Inversement, les affections neurologiques, cardiaques et rénales nécessitent une surveillance plus fréquente.
PRONOSTIC
L'évolution de la sclérose tubéreuse est variable et dépend de cas en cas.
Certains patients présentent des symptômes légers, presque imperceptibles. Pour ceux-ci, la qualité de vie n'est pas influencée par la maladie et le pronostic est excellent.
D'autre part, d'autres patients présentent une symptomatologie plus dramatique et plus évidente. La mort est principalement due à des lésions neurologiques, le pronostic devient donc très défavorable.
CONSULTATION GÉNÉTIQUE
Si l'un des parents est atteint de sclérose tubéreuse, la probabilité qu'un enfant hérite de la même maladie est de 50%.
Si, par contre, un enfant de parents en bonne santé est affecté, la probabilité qu'un deuxième enfant tombe malade est très faible. Dans ces cas, un test génétique permet de déterminer si les parents sont porteurs de la sclérose tubéreuse ou si une mutation spontanée s'est produite.
