Le traitement pharmacologique de la maladie de Parkinson a pour objectif de remplacer le déficit en dopamine au niveau du striatum, imitant ainsi la stimulation physiologique. On sait que le traitement principal consiste en l' administration de lévodopa, qui a pour fonction d' augmenter la concentration de dopamine dans le cerveau .
Les effets positifs de la lévodopa sont axés sur les symptômes moteurs de la maladie, mais ce médicament est souvent responsable de l'apparition des dyskinésies mentionnées dans les paragraphes précédents. C'est pourquoi nous avons tendance à reporter le plus possible le traitement par la lévodopa.
Malheureusement, même aujourd'hui, les remèdes contre la maladie de Parkinson sont symptomatiques et ne peuvent pas conduire à une rémission de la maladie.
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Pour plus d'informations: Médicaments pour le traitement de la maladie de Parkinson
Les médicaments les plus utilisés seront décrits ci-dessous:
- Lévodopa : (L-3, 4-dihydroxyphénylalanine ou L-dopa), est le précurseur physiologique de la dopamine et est donc capable d’améliorer les symptômes de la maladie de Parkinson. Malheureusement, les effets secondaires moteurs et non moteurs limitent fortement son potentiel thérapeutique. Malgré tout, après 40 ans d'utilisation clinique, il reste le traitement optimal pour la maladie de Parkinson. Il est généralement administré par voie orale et une partie de son absorption se situe au niveau proximal du duodénum, à partir duquel, grâce à un système de transport actif, il atteint la circulation sanguine. La lévodopa doit traverser la barrière hémato-encéphalique pour se répandre dans le système nerveux central. Ceci est permis par un système de transport saturable, dépendant du sodium, commun aux autres acides aminés aromatiques.
Le degré d'absorption intestinale dépend du type de formulation utilisé (comprimés ou sous forme liquide), mais également du degré de remplissage et de vidange gastrique. Certains facteurs limitants peuvent affecter négativement le passage du médicament dans le système nerveux central, tels que les repas riches en protéines (en raison de la compétition pouvant exister entre d'autres acides aminés dans l'intestin et la lévodopa). Par exemple, l'activité physique peut être un autre facteur limitant, car elle réduit le flux sanguin mésentérique, l'âge de l'individu (par exemple, la lévodopa est plus absorbée chez les personnes âgées) et la vitesse de transit des comprimés dans l'intestin. Enfin, une vitesse réduite de la vidange gastrique et la prise d'anticholinergiques entraînent un retard dans l'atteinte du taux plasmatique de la lévodopa.
Après absorption, la lévodopa disparaît rapidement de la circulation sanguine et est principalement métabolisée au niveau périphérique par les dopa-décarboxylases, présentes dans le foie, les intestins et les capillaires. On sait maintenant que, contrairement à la L-dopa, la dopamine est incapable de franchir la barrière hémato-encéphalique en raison de sa structure chimique. Restant alors au niveau périphérique, il provoque des effets indésirables tels que nausées, vomissements et hypotension orthostatique. Cela induit une augmentation de la dose de lévodopa afin d'obtenir un bénéfice thérapeutique.
Pour surmonter ce problème, des inhibiteurs de la dopa-décarboxylase périphérique, tels que le beserazide et la carbidopa, ont été formulés. Ils doivent être administrés en association avec la lévodopa afin d'améliorer l'absorption et de passer dans le système nerveux central. Ces inhibiteurs permettent donc de réduire la dose quotidienne de médicament utilisée. Étant donné que seulement 1 à 3% de la lévodopa administrée parvient au système nerveux central (où elle se transforme en dopamine), la quantité disponible pour exercer son action au niveau du striatum est très faible. par conséquent, des préparations à libération lente ont été formulées pour améliorer les propriétés pharmacologiques du médicament. Ces formulations permettent de maintenir les niveaux de dopamine striataux les plus stables possibles et de réduire les fluctuations motrices des patients atteints de la maladie de Parkinson. Le principal avantage de ces médicaments à libération lente est qu’ils en augmentent l’effet et améliorent la mobilité nocturne et matinale. Les deux principales formulations à libération lente sont Madopar ®, composé de lévodopa et de bésérazide dans un rapport de 4: 1, et Sinemet ®, qui contient la combinaison de lévodopa et de carbidopa dans une association de 4: 1.
Il existe également des préparations à absorption rapide telles que le Madopar dispersable et soluble dans l' eau . Il atteint rapidement le site d'absorption et permet de résoudre les périodes dites "post-prandiales". L’un des avantages de ce type de préparation est qu’elle peut être utilisée chez les patients présentant des problèmes de déglutition et offrir une réponse rapide.
Les autres types de préparations avec lesquelles la lévodopa peut être administrée peuvent varier d’un patient à l’autre en fonction des effets indésirables que l’individu présente. Il est rappelé qu'une préparation pharmaceutique permettant l' administration transdermique de lévodopa a récemment été brevetée. Cette préparation serait en mesure d'assurer la pénétration continue du médicament à travers la peau, en stabilisant sa concentration dans le sang et dépassant ainsi les limites dues à l'administration non continue de lévodopa.
La personne atteinte de la maladie de Parkinson, à la suite du traitement par la lévodopa, passe une première période appelée " lune de miel thérapeutique ", qui dure de 2 à 5 ans, où la thérapie permet de contrôler presque totalement les symptômes et vie presque normale. En fait, le médicament est efficace chez tout individu souffrant de la maladie de Parkinson, quels que soient la durée, la gravité et l’âge de survenue de la maladie. Par la suite, cependant, il y a une phase dans laquelle l’efficacité de la lévodopa diminue, ce qui entraîne une aggravation des symptômes de la maladie. Cependant, même aujourd'hui, comparé aux autres traitements dopaminergiques disponibles, le traitement substitutif par la dopamine par la lévodopa est toutefois associé à une amélioration plus importante de la fonction motrice et à un ralentissement plus marqué de la progression de l'invalidité. De plus, la lévodopa est l’un des médicaments les mieux tolérés, en particulier chez les personnes âgées.
Une autre classe de médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson est celle des agonistes de la dopamine, qui stimulent directement les récepteurs de la dopamine situés au niveau post-synapse, sans avoir à être convertis auparavant en dopamine. Ces médicaments sont représentés par un groupe hétérogène de molécules, subdivisées selon leur structure chimique en deux sous-groupes, ergoline et non-ergoline . Voyons les en détail.
- La bromocriptine, connue sous le nom commercial PARLODEL ®: est un alcaloïde de l'ergotamine qui stimule principalement les récepteurs D2, sérotoninergiques et noradrénergiques du tronc cérébral. L'utilisation de ce médicament se fait par voie orale, caractérisée par une absorption rapide; l'excrétion a lieu dans la bile. Une seule dose de bromocriptine est suffisante pour obtenir une amélioration clinique chez le patient 30 à 60 minutes après son administration. Il s’agit donc d’un médicament efficace à la fois faible et élevée, où la manifestation des effets secondaires est dose-dépendante. Parmi les effets secondaires les plus fréquents de la bromocriptine figurent les suivants: nausée, vomissements, hypotension orthostatique, hallucinations, confusion mentale, vasospasme aux extrémités. Par rapport à la monothérapie, son utilisation en association avec la lévodopa est préférable.
- Lisuride (DOPERGIN ®, CUVALIT ®): est un alcaloïde ergk semi-synthétique soluble dans l’eau qui stimule les récepteurs D2 post-synaptiques du striatum. Il agit également comme un antagoniste partiel de D1 et un agoniste faible vis-à-vis du 5HT post-synaptique. Dans ce cas également, une administration orale est prévue et le médicament se caractérise par une bonne absorption. L'effet dure 2-4 heures. Le lysuride est utilisé par voie orale en monothérapie et en association avec d'autres médicaments. Il est très efficace pour réduire les symptômes de la maladie de Parkinson, y compris les tremblements. Le lisuride peut également être utilisé par voie sous-cutanée ou intraveineuse, ce qui réduit les fluctuations motrices et les effets secondaires.
Bien que la présence de dopamine présynaptique soit nécessaire en raison de l'action de la bromocriptine, celle du lysuride est indépendante.
- Pergolide (NOPAR®): dérivé d'ergol semi-synthétique, structurellement similaire à la bromocriptine, mais avec une longue durée d'action (plus de 16 heures). La pergolide stimule la D2 et faiblement la D1, ce qui améliore son efficacité, car elle a des effets positifs sur les fluctuations motrices. Cependant, avec le temps, il semble que le pergolide perde de son efficacité, peut-être en raison d'un mécanisme de régulation à la baisse des récepteurs dopaminergiques.
- Cabergoline (CABASER®, DOSTINEX®): agoniste ergoline des récepteurs D2 et D1 et agoniste faible des récepteurs 5HT. Sa demi-vie allant de 24 à 65 heures, l’avantage serait de maintenir des taux pharmacologiques constants et prolongés. L'utilisation est pour l'administration orale, dans laquelle il y a une bonne absorption dans le gastro-intestinal. Il était particulièrement utile en association avec la lévodopa, car ces deux médicaments entraînent une réduction de la période d'inactivité, particulièrement utile dans les stades avancés de la maladie de Parkinson. Il a également été observé que la monothérapie était efficace dans les premiers stades de la maladie, même si après cinq ans, environ 64% des patients avaient besoin de l’utilisation de la cabergoline en association avec la lévodopa.
- Apomorphine : agoniste sélectif des récepteurs D1 et D2. L'administration est sous-cutanée ou intraveineuse et est associée à de petites doses de lévodopa. Sa demi-vie est de 40 à 50 minutes, son effet se manifeste rapidement et dure de 45 à 90 minutes. L'apomorphine est également utilisée dans le cadre d'essais cliniques visant à diagnostiquer les syndromes parkinsoniens. Au début du traitement, des effets indésirables tels que nausées, vomissements, somnolence et hypotension peuvent survenir, raison pour laquelle il est généralement utilisé en association avec la dompéridone, un antagoniste sélectif des récepteurs périphériques D2, à action antiémétique.
- Ropinirole (REQUIP ®): agoniste sélectif puissant des récepteurs D2 et D3, avec une demi-vie d’environ six heures. Il atteint la concentration plasmatique en 90 minutes. L'absorption orale est rapide et le médicament a une biodisponibilité de 55%, car il est sujet au métabolisme hépatique au premier passage. Il est très bien toléré et est efficace tant au stade initial, où il est utilisé en monothérapie, qu'aux stades avancés de la maladie de Parkinson, où il est utilisé en association avec la lévodopa.
- Pramipexole (MIRAPEX ®): agoniste sélectif des récepteurs D3. Il est utilisé par voie orale et présente une bonne absorption au niveau gastro-intestinal. Ce médicament a une demi-vie de 8-12 heures et une biodisponibilité de plus de 90%. La lévodopa et le pramipexole aux stades avancés de la maladie induisent une diminution des symptômes de la maladie de Parkinson de 27 à 30%. Bien que le médicament présente une bonne tolérance, il existe divers effets secondaires tels que somnolence, nausée, hypotension et hallucinations.
Il a également été démontré que certains agonistes de la dopamine semblaient avoir des propriétés neuroprotectrices. En pratique, ils semblaient ralentir la progression de la neurodégénérescence, sans toutefois éliminer les causes de la maladie.
En conclusion, les médicaments dopaminergiques ont une efficacité modérée et des symptômes moteurs lents. Le problème est déterminé par le fait qu'ils provoquent des effets secondaires tels que des troubles gastro-intestinaux, des maladies cardiovasculaires, une fibrose, une somnolence et, par rapport à la lévodopa, une fréquence plus élevée de problèmes psychiatriques. Il a été observé que l'utilisation de ces médicaments semble être liée à des troubles du contrôle des pulsions, tels que le jeu pathologique, l'hypersexualité et les troubles de l'alimentation non contrôlés, qui surviennent dans environ 13 à 17% des cas. les patients qui utilisent cette thérapie. Pour cette raison, le traitement commence par de faibles doses puis passe progressivement à des doses plus élevées.
Parmi les médicaments destinés au traitement de la maladie de Parkinson, il existe également des inhibiteurs de la monoamine oxydase . Les MAO (monoamine oxydase) sont des enzymes situées dans la membrane externe des mitochondries qui ont pour fonction de catalyser la désamination oxydative d'aminés exogènes et endogènes, notamment la dopamine, la sérotonine et la noradrénaline. Les MAO peuvent exister en 2 isoformes: MAO-A, située dans les terminaisons nerveuses adrénergiques et sérotoninergiques, de manière centrale et périphérique, et MAO-B, constituée des isoenzymes les plus exprimées dans le cerveau et dans les ganglions de la base. Ils ont pour fonction de convertir la dopamine en acide 3, 4-dihydroxyphénylacétique inactif. Par conséquent, la réduction du catabolisme de la dopamine par les MAO peut induire une augmentation du tonus dopaminergique. En particulier, les inhibiteurs sélectifs des isoformes de MAO-B semblent être meilleurs pour le traitement de la maladie de Parkinson. En outre, il a également été démontré que l'inhibition de telles isoenzymes réduit la formation de peroxydes provenant du métabolisme de la dopamine et, partant, la production de radicaux libres et le stress oxydatif au niveau de la substance noire.
Sans entrer dans les détails, les médicaments les plus utilisés tels que les inhibiteurs de la MAO-B sont:
- sélégiline, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Il a été démontré que la sélégiline retarde la progression de la maladie de Parkinson en permettant de réduire la dose de lévodopa. Il est également efficace pour les symptômes moteurs dans les premiers stades de la maladie. Cependant, l'amélioration ne dure pas dans le temps.
- La rasagiline, un médicament qui a également montré une action neuroprotectrice, non due à une inhibition de la MAO-B.
Les inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), une enzyme omniprésente dans l’organisme le plus souvent trouvé dans le cytoplasme et dans la membrane plasmique des cellules post-synaptiques, sont une autre catégorie de médicaments utilisés dans la maladie de Parkinson. Les COMT interviennent dans le métabolisme central de la dopamine et dans le métabolisme périphérique de la lévodopa. Par conséquent, leur inhibition entraîne une augmentation considérable des taux de L-DOPA centrale et périphérique et un blocage du catabolisme central de la dopamine.
Les inhibiteurs de la COMT sont utilisés dans le traitement des patients atteints de la maladie de Parkinson présentant une réponse fluctuante à la lévodopa en raison de leur capacité à maintenir des taux plasmatiques de dopamine plus stables. Ceux-ci comprennent Entacapone ou COMTAN ® et le Tolcapone ou TASMAR ®.
La carence en dopamine, typique de la maladie de Parkinson, induit une hyperactivité cholinergique. Pour cette raison, les anticholinergiques ont été les premiers médicaments utilisés dans le traitement des déficits moteurs liés à la maladie. L'action de ces médicaments semble être corrélée au déséquilibre créé entre l'acétylcholine et la dopamine dans le striatum. Cependant, ces médicaments ont une efficacité clinique modeste, principalement dirigée contre la raideur musculaire et les tremblements, tout en montrant un effet plutôt faible sur l’akinésie et les troubles structurels. Les anticholinergiques les plus utilisés sont ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® et KEMADRIN®.
Les antagonistes glutamatergiques ont également été étudiés en tant que médicaments potentiels pour le traitement de la maladie de Parkinson. En fait, la perte de dopamine qui survient dans la maladie peut également provoquer une hyperactivité glutamatergique dans les récepteurs NMDA et non NMDA situés dans les noyaux gris centraux. Cette hyperactivité affecte le déficit moteur de la maladie de Parkinson. Parmi ces médicaments, on trouve l'amantadine ou MANTADAN ®, qui agit en bloquant les récepteurs NMDA du glutamate et en stimulant la libération de dopamine.
Enfin, il a été démontré que les récepteurs de l’adénosine et de la dopamine interagissent de manière opposée dans les noyaux gris centraux. Ainsi, en bloquant les récepteurs de l’adénosine A2A, la réponse induite par la dopamine est amplifiée. Il a également été observé que les récepteurs A2A sont co-localisés avec les récepteurs dopaminergiques D2 dans les neurones striatum-pale. Pour le traitement de la maladie de Parkinson, des antagonistes des récepteurs A2A (istradefilline) ont donc été proposés.
