Dopage génétique et gènes candidats
Chaque processus physiologique lié à la production d'énergie et au mouvement pourrait être considéré comme une cible potentielle du dopage génétique, visant à améliorer les performances sportives.
En outre, la perspective du dopage génétique, comparée à d'autres formes de dopage médicamenteux, est encore plus attrayante du fait que, avec les contrôles antidopage actuels, il est pratiquement impossible de démontrer qu'il y a eu dopage génétique.
Les gènes candidats possibles pour le dopage génétique ont été divisés en groupes en fonction de leurs effets sur les processus liés aux performances physiques; Cependant, certains sont liés à plus d'un groupe compte tenu des fonctions biologiques complexes dans lesquelles ils sont impliqués.
Gènes liés à la résistance au stress (endurance)
Érythropoïétine : La performance dans les sports d’endurance peut être mise en œuvre en augmentant le transport de l’oxygène vers les tissus, par exemple en augmentant le nombre de globules rouges (qui contiennent l’hémoglobine, une protéine qui se lie et transporte l’oxygène) dans la circulation. Le nombre de globules rouges produits par le corps (érythropoïèse) est finement régulé par l'érythropoïétine (EPO), une glycoprotéine synthétisée par le rein et au minimum par le foie.
L'érythropoïétine, dont la production est régulée par la concentration d'oxygène dans le sang, interagit avec un récepteur spécifique (EPOR) présent dans les cellules précurseurs des globules rouges de la moelle osseuse. Des taux élevés d'EPO en circulation stimulent la production de globules rouges et entraînent une augmentation de l'hématocrite (pourcentage d'éléments corpusculaires présents dans le sang: globules rouges, globules blancs et plaquettes) et d'hémoglobine totale. L'effet final est l'augmentation du transport d'oxygène vers les tissus.
En 1964, Eero Mäntyranta, skieur de nord de la Finlande, vida les efforts de ses adversaires en remportant deux médailles d’or olympiques aux Jeux d’Innsbruck en Autriche. Après quelques années, il a été démontré que Mäntyranta était porteur d'une mutation rare du gène de l'EPOR, qui le rendait actif même en présence de faibles niveaux d'EPO, augmentant ainsi la production de globules rouges et entraînant une augmentation de la capacité de transport de l'oxygène du virus. 25-50%.
Le potentiel thérapeutique de l'EPO et de tous les facteurs stimulant sa production est lié au traitement de l'anémie sévère; la possibilité d'utiliser des techniques de thérapie génique au lieu de l'administration du peptide recombinant, induisant ainsi la synthèse spontanée d'EPO dans l'organisme, aurait des effets positifs, à la fois d'un point de vue clinique et économique. Le premier essai clinique utilisait la thérapie génique pour l'EPO chez des patients atteints d'anémie par insuffisance rénale chronique, avec une approche ex vivo qui donnait néanmoins des résultats limités.
Un autre obstacle à surmonter est constitué par les nombreux effets secondaires liés à l’utilisation de l’EPO, les mêmes qui constituent les plus grands risques de l’administration de l’EPO chez les athlètes. En effet, l’augmentation du nombre de globules rouges diminue la fluidité du sang, augmentant sa partie solide ou corpusculaire (hématocrite). Cette augmentation de la viscosité entraîne une augmentation de la pression artérielle (hypertension) et facilite la formation de caillots sanguins qui, une fois formés, peuvent obstruer les vaisseaux sanguins (thrombose). Ce risque augmente considérablement en cas de déshydratation, comme c'est généralement le cas dans les courses d'endurance. Parmi les effets secondaires les plus graves de cette substance figurent également les arythmies cardiaques, la mort subite et les lésions cérébrales (AVC).
PPARD (récepteur delta activé par les proliférateurs de peroxysomes ): des études sur des modèles animaux ont montré l’existence d’une autre famille de gènes capables d’augmenter de manière significative les performances sportives, les co-activateurs alpha (PPARD) et les co-activateurs alpha et bêta (PPARGC1A et PPARGC1B). L’expression de PPARD en particulier est capable de favoriser le passage des fibres musculaires de type IIb à contraction rapide (également appelées blanches, "contractions rapides") à celles de type IIa (intermédiaires) et de lentilles de type I (également appelées lentilles rouges)., "twitch lent"), qui est ce qui se passe physiologiquement à la suite d'un exercice physique constant. Les fibres IIb sont généralement recrutées lors d'exercices à court terme nécessitant un engagement neuromusculaire important. Ils ne sont activés que lorsque le recrutement de fibres à contraction lente est maximal. Les fibres musculaires à contraction lente (rouge, type I ou ST, de l'anglais "slow twitch") sont plutôt recrutées pour des actions musculaires de qualité médiocre mais durables. Plus fines que les fibres blanches, les fibres rouges retiennent davantage de glycogène et concentrent les enzymes associées au métabolisme aérobie. Les mitochondries sont plus nombreuses et plus grandes, tout comme le nombre de capillaires qui irradient la fibre unique. La taille réduite de ces dernières facilite la diffusion de l'oxygène du sang vers les mitochondries, en raison de la distance plus petite qui les sépare. C'est la teneur abondante en myoglobine et en mitochondries qui donne à ces fibres la couleur rouge, d'où son nom.
Des études sur un modèle de souris transgénique (souris "marathon") exprimant plus de PPARD ont montré une augmentation considérable de la résistance à l'effort physique, sans augmentation de la masse musculaire et de la capacité à faire face à des exercices d'aérobic.
Un composé synthétique (GW501516) a également été identifié, capable de se lier au récepteur PPARD et de l'activer; en tant que tel, il pourrait donc représenter un agent dopant possible également chez l'homme.
Gènes liés à l'angiogenèse : les cibles potentielles du dopage génétique comprennent les gènes appartenant au facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), au facteur de croissance tissulaire (TGF) et au facteur de croissance hépatocytaire (HGF); l'expression de ces gènes est en effet liée à l'augmentation de l'angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins).
La formation de nouveaux vaisseaux signifie que le coeur, les muscles, le foie et le cerveau sont mieux alimentés en sang et donc en oxygène, ce qui accroît la capacité de résistance à l'effort physique.
La stimulation de l'angiogenèse est également utile dans les situations d'ischémie prolongée, comme chez les patients atteints d'ischémie du myocarde; Les essais cliniques conduits sur ces patients utilisant des injections intra-musculaires ou intra-coronaires de VEGF et de FGF in vivo ont eu des résultats très positifs. Cependant, la thérapie génique stimulant l'angiogenèse présente plusieurs effets secondaires et risques, tels que le risque accru d'induire le développement de maladies néoplasiques et l'aggravation de la rétinopathie et de l'athérosclérose.
