Pour lutter contre la primauté de l'épidémie la plus meurtrière de l'histoire, en plus de la peste noire de 1347, il y a aussi la prétendue influence espagnole . Si le premier est venu réduire la population européenne de 30 à 50% en 3-4 ans, le second a fait plus de victimes que pendant la Première Guerre mondiale.
L'influence espagnole s'est étendue à l'Europe, à l'Asie et à l'Amérique du Nord immédiatement après la fin de la "Grande Guerre", dans la période de deux ans allant de 1918 à 1919, avec des populations dévastatrices déjà gravement éprouvées par le conflit. Des conditions de vie précaires ont favorisé la propagation de la pandémie, qui a causé 50 millions de morts (75 millions selon d'autres sources), touchant plus d'un milliard de personnes. Pour rendre le nombre de morts encore plus lourd, le fait que les jeunes hommes adultes en bonne santé aient payé le prix le plus élevé en termes de vies perdues a également contribué.
L'influence espagnole a été appelée ainsi parce que l'on pensait que les premiers cas s'étaient déclarés dans la péninsule ibérique. En fait, le virus aurait probablement été introduit en Europe par les troupes américaines et trouvé un terrain propice à sa propagation dans des tranchées surpeuplées et délabrées.
Le responsable de la grippe espagnole était le soi-disant virus H1N1, résultat d’une mutation spontanée du virus de la grippe commun. Cette mutation a modifié de manière significative les antigènes de surface du virus, le rendant presque invisible aux cellules à mémoire développées par le corps contre les antigènes antérieurs de la grippe. C'est précisément le manque d'immunité acquis dans la population qui a rendu l'influence espagnole si meurtrière.
Les virus de la grippe changent très vite; des mutations mineures se produisent presque tous les ans, à la fois dans les virus B et A, alors que les mutations les plus importantes (comme celle qui a donné lieu à l'espagnol) se produisent tous les 10 à 30 ans uniquement dans le virus de type A.
Ce n’est pas un hasard si, 39 ans après la pandémie espagnole, en 1957, la pandémie de grippe asiatique (H2N2, 70 000 décès aux États-Unis) est apparue, suivie en 1968 de la pandémie de Hong Kong (H3N2, 34 000 décès aux États-Unis).
