Actuellement, aucun vaccin ou prophylaxie contre la trypanosomose africaine n'est disponible. Les mesures préventives visent donc à minimiser le contact avec les glossines.
Premièrement, les zones infestées doivent être évitées. La mouche tsé-tsé est moins active pendant les heures les plus chaudes de la journée, mais elle peut attaquer si elle est contrariée. Il faut se rappeler que cet insecte est attiré par les objets en mouvement et les couleurs vives ou sombres; peut aussi piquer à travers des vêtements légers. Par conséquent, il est recommandé de porter des chemises et des pantalons couvrant les membres autant que possible; en particulier, il est préférable d'utiliser un matériau résistant à l'usure et des couleurs neutres qui se fondent dans l'environnement. Il est également utile d’appliquer des répulsifs sur les vêtements. Des essaims de mouches tsé-tsé peuvent suivre les véhicules en mouvement. Il est donc préférable de fermer les vitres des voitures pour éviter qu'elles envahissent l'habitacle.
La lutte contre l'insecte vecteur peut être mise en œuvre au niveau environnemental avec la destruction d'habitats pour la reproduction, l'utilisation d'insecticides et de pièges (mieux si imprégnés de perméthrine) dans les abris de glossines (arbustes de la savane) la végétation le long des cours d’eau) et le traitement des sujets parasités (source d’infection pour les porteurs).
