généralité
Les agents alkylants sont une classe de médicaments utilisés pour traiter les tumeurs. Ces molécules agissent en intercalant (c'est-à-dire en insérant) les groupes alkyle situés entre les deux brins qui constituent la double hélice de l'ADN.
Dans les cellules saines, des mécanismes de défense sont disponibles pour réparer les dommages pouvant survenir à l'ADN. Cependant, dans les cellules cancéreuses, ces mécanismes sont beaucoup moins efficaces et c'est pourquoi les cellules malades sont particulièrement sensibles aux dommages causés par les agents alkylants. Cependant, ces composés présentent également une certaine toxicité vis-à-vis des cellules saines, en particulier au niveau des tissus caractérisés par un renouvellement cellulaire rapide, comme cela se produit par exemple dans les muqueuses du tractus gastro-intestinal, dans la moelle osseuse ou sur la peau. cheveux.
L'ADN est constitué de deux filaments joints l'un à l'autre pour former une double hélice.
L'ADN est composé de nombreux monomères, appelés nucléotides. Il existe 4 types de nucléotides: l'adénine (A), la guanine (G), la cytosine (C) et la thymine (T), qui sont combinés à des couples exclusifs AT (adénine-thymine) et CG (cytosine-guanine) maintenus ensemble par des liaisons hydrogène. .
La séquence de bases présente le long de la molécule d'ADN porte l'information génétique.
Les agents d’alkylation dépendent de la dose, c’est-à-dire que la quantité de cellules cancéreuses qui meurent est directement proportionnelle à la quantité de médicament utilisée.
Ils peuvent être administrés seuls ou en association avec d'autres médicaments et / ou d'autres stratégies thérapeutiques.
Récemment, il a été découvert que l’ hyperthermie, en combinaison avec un traitement à base d’agent alkylant, pouvait augmenter ses effets.
histoire
Avant leur utilisation comme agents chimiothérapeutiques antinéoplasiques, les agents alkylants étaient mieux connus sous le nom de " compote sulfureuse ". Les moutardes sulfureuses sont des gaz vésicants (c’est-à-dire qu’elles créent des cloques sur la peau) qui ont été utilisées comme armes chimiques pendant la Première Guerre mondiale.
Deux pharmacologues - Louis Goodman et Alfred Gilman - ont commencé à étudier ces composés en 1942, à la demande du département américain de la Défense. Les deux pharmacologues ont constaté que les moutardes sulfureuses étaient trop volatiles pour pouvoir être utilisées en laboratoire. Elles ont donc remplacé l'atome de soufre (S) des moutardes soufrées par un atome d'azote (N). Ils ont ainsi obtenu des moutardes à l'azote, caractérisées par une volatilité moindre et une stabilité accrue.
Les moutardes azotées ont été les premiers agents alkylants à être étudiés pour une utilisation possible dans le traitement des tumeurs.
Types d'agents alkylants
Les agents alkylants utilisés dans le traitement du cancer peuvent être divisés en trois catégories, en fonction de la manière dont ils exercent leur action.
Agents alkylants classiques
Les agents alkylants classiques sont définis en tant que tels car, dans leur structure, ils présentent de véritables groupes alkylants insérés à l'intérieur du double brin de l'ADN. Le groupe alkylant est lié à un atome d'azote présent dans la structure de la guanine (l'un des quatre nucléotides constituant l'ADN).
Cette catégorie comprend:
- Moutardes à l' azote, y compris la mécloréthamine, le melphalan, le chlorambucil, l' estramustine, le cyclophosphamide, l' ifosfamide et l' uramustine .
- Nitrosourées, y compris la carmustine, la lomustine et la streptozocine .
- Les alkyl sulfonates, parmi lesquels on trouve le busulfan .
- Aziridines, parmi lesquels on trouve le tiotepa ( ou tio-TEPA ) et ses dérivés. Ces médicaments sont généralement considérés comme des agents alkylants classiques, mais peuvent parfois être considérés comme des agents alkylants non conventionnels.
Composés qui agissent comme agents alkylants
Ces composés n'intercalent pas un véritable groupe alkyle dans le double brin de l'ADN, mais s'y lient de la même manière que les agents alkylants classiques.
Le complexe d'orgue de platine fait partie de cette catégorie. Parmi ceux-ci, on trouve le cisplatine, le carboplatine, l' oxalylplatine et le satraplatine .
Agents alkylants non conventionnels
Ces agents intercalent un groupe alkyle dans la double hélice de l'ADN, mais contrairement aux agents alkylants classiques, le groupe est lié à un atome d'oxygène présent dans la structure de la guanine. Cette catégorie comprend la procarbazine et les triazines (y compris la décarbazine, le mitozolomide et le témozolomide ).
applications
Les agents alkylants sont largement utilisés dans le traitement de nombreux cancers, notamment la leucémie, les lymphomes, les carcinomes et les sarcomes. Certains types d'agents alkylants semblent être sélectifs pour certains cancers. Voici quelques exemples:
- Les nitrosourées sont principalement utilisées pour le traitement des tumeurs cérébrales;
- Le melphalan est utilisé dans le myélome multiple;
- Les alkylsulfonates sont utilisés pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique;
- Thiotepa est utilisé dans le traitement du cancer du sein et de l'ovaire et du cancer papillaire de la vessie.
