généralité
La dystrophie musculaire de Duchenne ( DMD ) est une maladie génétique, parfois héréditaire, qui affecte les muscles. Les patients perdent le tonus musculaire en raison de l'absence d'une protéine fondamentale: la dystrophine .
Malheureusement, la dystrophie musculaire de Duchenne n’est pas guérie. Les traitements actuels ne peuvent que soulager les symptômes et retarder leur progression. Cependant, l'expérimentation est active pour trouver une thérapie spécifique.
Chromosomes
Pour comprendre la dystrophie musculaire de Duchenne, nous avons besoin d’une prémisse décrivant le kit chromosomique humain.
Chaque cellule d'un être humain en bonne santé contient 23 paires de chromosomes. Un couple de ces chromosomes est sexuel, c'est-à-dire qu'il détermine le sexe de l'individu; les 22 paires restantes, en revanche, sont composées de chromosomes autosomiques . Au total, le génome humain compte donc 46 chromosomes.
ALTERATIONS CHROMOSOMES
Chaque paire de chromosomes contient certains gènes .
Lorsqu'une mutation survient dans un chromosome, un gène peut être défectueux. Ce gène défectueux, par conséquent, exprime une protéine défectueuse.
Lorsque, au contraire, le nombre de chromosomes varie, on parle d' aneuploïdie . Dans ce cas, au lieu de deux, les chromosomes peuvent être trois (trisomies) ou un seul (monosomie).
CHROMOSOME SEXUEL
Les chromosomes sexuels jouent un rôle fondamental dans l'établissement du sexe masculin ou féminin d'une personne. La femme possède, dans les cellules de son corps, deux copies du chromosome dit X ; au contraire, l'homme présente un chromosome Xeun Y chromosome . Quant aux chromosomes autosomiques, les sexuels sont hérités des parents: un exemplaire est donné par le père, un autre par la mère. Il existe plusieurs maladies génétiques dues aux chromosomes sexuels. Ils présentent soit des modifications de la structure chromosomique, soit des modifications du nombre de chromosomes.
Qu'est-ce que c'est?
La dystrophie musculaire de Duchenne ( DMD ) est une maladie génétique héréditaire qui affaiblit les muscles du corps, membres du mouvement. En médecine, cet affaiblissement musculaire est appelé hyposthénie .
Bien que le patient soit né avec DMD, il apparaît pendant la petite enfance, entre 2 et 5 ans de la vie. Au début, les symptômes sont légers et supportables. au fil des ans, cependant, ils deviennent plus graves et débilitants: en effet, les muscles lisses des systèmes respiratoire et circulatoire sont également impliqués.
QUELS SONT LES MUSCLES AFFECTS?
Les cibles de la dystrophie musculaire de Duchenne sont les muscles volontaires des membres inférieurs et supérieurs, ayant une partie (insertion proximale) située près du tronc. Plus précisément, ce sont les muscles qui se développent autour des hanches (quadriceps, iliopsoas, fesses, etc.) et au niveau des épaules (deltoïde, pectorales, subscapular, etc.).
Les premiers déficits musculaires apparaissent dans les membres inférieurs. Ce n'est que plus tard qu'ils se produisent également aux dépens des supérieurs.
épidémiologie
La dystrophie musculaire de Duchenne atteint environ un nouveau-né sur 3 500. En Italie, environ 20 000 personnes sont touchées.
Il existe plusieurs formes de dystrophie, mais la DMD est la plus courante.
Cela concerne avant tout le sexe masculin. Cependant, la maladie se manifeste également chez certaines femmes. La raison en sera expliquée dans le chapitre consacré aux causes.
Causes
La cause de la dystrophie musculaire de Duchenne est une mutation génétique affectant le chromosome sexuel X. Dans ce chromosome, réside le gène de la dystrophine, une protéine musculaire essentielle. La mutation génétique détermine l’absence complète de dystrophine dans le tissu musculaire.
LA DISTROPHIE
La dystrophine est une protéine contenue dans les cellules constituant la fibre musculaire . Il remplit diverses fonctions, notamment:
- Il associe la membrane de la fibre musculaire, le sarcolemme, à la membrane cellulaire et à la matrice extracellulaire.
- Régule les mouvements de l' ion calcium à l'intérieur de la cellule (NB: le calcium est responsable de la contraction musculaire).
Par conséquent, en l’absence de dystrophine, ces processus sont perdus et la cellule musculaire subit un stress oxydatif mortel.
PATHOGENESE ET ANATOMIE PATHOLOGIQUE
Figure: Dystrophine dans le muscle . Du site: actionduchenne.org
Que se passe-t-il exactement dans la cellule musculaire ( myocyte ) sans dystrophine?
Le contrôle du football est moindre et, pour payer les conséquences, ce sont les mitochondries . Les membranes cellulaires, en revanche, deviennent fragiles et se brisent plus facilement. Ces événements entraînent la mort ( nécrose ) de la cellule musculaire.
De plus, le mécanisme de réparation et de remplacement cellulaire n’est pas assez rapide, ce qui entraîne une aggravation progressive de la situation.
Tout cela conduit à la perte de fibres musculaires, observable dans l'hyposthénie du patient, et au remplacement des myocytes par le tissu conjonctif ( fibrose ) et les cellules adipeuses . Le patient, dans cet état, présente une musculature hypertrophiée: le tissu conjonctif et le tissu adipeux sont responsables. C'est la pseudohypertrophie .
GÉNÉTIQUE
Pourquoi la dystrophie musculaire de Duchenne affecte-t-elle principalement le sexe masculin?
La femme a deux chromosomes X. Si un seul des deux chromosomes est muté et ne produit pas de dystrophine, l'autre chromosome X intervient, le chromosome encore en bonne santé, qui compense les carences du premier.
De son côté, l'homme n'a qu'un chromosome X dans ses cellules. Si ce chromosome est muté, il n’existe aucune autre source de dystrophine à partir de laquelle puiser. Par conséquent, cette protéine fondamentale est complètement absente et des troubles musculaires surviennent.
En réalité, même certaines femmes avec un seul chromosome X muté présentent des troubles similaires à ceux de l'homme. La raison précise est actuellement à l'étude.
HÉRÉDITÉ ET TRANSMISSION
La dystrophie musculaire de Duchenne appartient à la catégorie des maladies génétiques, dont l'hérédité est liée au chromosome X.
La femme, avec un chromosome X muté, est appelée porteuse saine de la maladie. Cela signifie qu'il peut jouer une vie normale et avoir des enfants après avoir rejoint un homme en bonne santé. Cependant, les enfants peuvent hériter du chromosome X muté et:
- S'ils sont des hommes, ils ont 50% de chances de naître, d'être malades ou en bonne santé.
- Si ce sont des femmes, elles ont 50% de chances de naître ou d'être porteurs sains ou en bonne santé.
Figure: L'union entre un porteur sain de la dystrophie musculaire de Duchenne et un homme sain. Les enfants ont 50% de chances d'hériter du chromosome X muté. Une femme peut être saine ou porteuse saine; un homme peut être en bonne santé ou malade. Depuis le site web: fsrmm.ch
NB: seule l’union entre une femme porteuse et un homme en bonne santé est prise en compte, puisqu’un homme souffrant de DMD n’est pas en mesure de mener une vie normale.
LA MÈRE EST TOUJOURS UN PORTEUR DE SANA?
Grâce aux tests génétiques modernes, il a été constaté qu'environ la moitié des parents de DMD ne présentaient aucune anomalie chromosomique.
Par conséquent, quand le chromosome X change-t-il chez les enfants?
L'hypothèse est qu'une mutation spontanée se produit dans l' ovocyte de la mère ou pendant le développement embryonnaire du fœtus.
Les symptômes
Pour plus d'informations: Symptômes Dystrophie de Duchenne
La dystrophie musculaire de Duchenne provoque un affaiblissement ( hyposthénie ) et une atrophie des muscles volontaires, qui partent du tronc et permettent les mouvements des membres inférieurs et supérieurs.
L'apparition des premiers symptômes se produit entre la 2ème et la 4ème année de la vie. Après cela, l'état de santé se dégrade progressivement.
Au début, le patient a de la difficulté à marcher et à courir. Par la suite, il a également du mal à bouger les bras et le cou. Entre 10 et 20 ans, l’hyposténie progresse et touche presque tous les muscles, y compris les muscles lisses et involontaires.
Enfin, bien qu'ils soient moins fréquents, des déficits cognitifs / comportementaux peuvent survenir.
TROUBLES MOTEUR
Les manifestations motrices caractéristiques sont:
- Retard des premiers pas (NB: cela peut aussi arriver chez des enfants en bonne santé)
- Difficulté à marcher, courir, sauter et grimper à cause de l'hyposthénie des muscles des membres inférieurs
- La promenade bascule, semblable à celle d'une oie. On l’appelle démarche "anserina" ou "inclinée"
- Hypénénie des muscles des membres supérieurs et du cou
- Difficulté à se lever du sol. Le patient "monte" sur lui-même, calant ses membres supérieurs et ses genoux ( signe de Gower )
- Elargissement des veaux, dû à une pseudohypertrophie
- Scoliose et hyperlordose lombaire, pour l'hyposthénie des muscles fléchisseurs de la hanche
- Contrats dus à une immobilité prolongée
Face à ces symptômes, le patient est contraint de se mettre en fauteuil roulant. L'utilisation du fauteuil roulant peut commencer dès la puberté.
TROUBLES COGNITIFS
Les patients atteints de DMD souffrent dans certains cas de déficits cognitifs et comportementaux. Les plus courants sont la dyslexie et le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention ( TDAH ).
COMPLICATIONS
À partir de 8 à 10 ans, le tableau symptomatique des patients atteints de DMD commence à se compliquer.
L'hyposténie affecte tous les muscles du corps, y compris ceux qui sont involontairement lisses. Les muscles respiratoires, ceux du myocarde (muscle cardiaque), les mâcheurs, etc. sont affaiblis. Les effets de ces complications sont dramatiques: le patient respire difficilement et ne peut pas se nourrir.
Progressivement, les habiletés motrices sont progressivement réduites et l'immobilité forcée qui en résulte provoque l' ostéoporose et divers troubles articulaires. Déjà à 20 ans, les patients sont gravement débilités et "physiquement" fragiles.
Le tableau suivant résume les principales complications de la dystrophie musculaire de Duchenne:
| complications | Description courte |
| Troubles respiratoires | Les muscles respiratoires s'affaiblissent. Le patient présente un "essoufflement" et a de la difficulté à tousser. Une toux difficile prédispose aux infections pulmonaires, puisque les germes ne sont plus excrétés. |
| Troubles cardiaques | Cardiomyopathie, due à un myocarde faible. Les conséquences sont:
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| L'ostéoporose | Les os s'affaiblissent en raison d'une immobilité forcée et d'un traitement thérapeutique à base de stéroïdes |
| Troubles digestifs |
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| Troubles articulaires | L'hyposténie et l'immobilité déterminent une contraction des tendons. Les réflexes tendineux manquent, en particulier le réflexe achilléen |
diagnostic
Le diagnostic initial de la dystrophie musculaire de Duchenne peut être basé sur l’observation des signes caractéristiques susmentionnés: en fait, la démarche "anxieuse" du patient et son élévation au sol (signe de Gower) sont des signes d’hyposthénie au niveau de membres inférieurs.
Il existe également plusieurs tests de laboratoire, dont le résultat est considéré comme très fiable.
Ils consistent en:
- Tests sanguins
- Biopsie musculaire
- électromyographie
- Tests génétiques
EXAMENS DE SANG
Une enzyme, la créatine kinase (CK), est présente dans le sang. Les patients atteints de DMD ont des doses très élevées de créatine kinase, 10 à 100 fois supérieures à la normale. Inversement, les niveaux enzymatiques non modifiés excluent la dystrophie musculaire de Duchenne. Il s'agit donc d'un test fiable, bien qu'il faille préciser que chaque dystrophie musculaire, et pas seulement celle de Duchenne, entraîne une augmentation de la créatine kinase.
BIOPSIE MUSCULAIRE
La biopsie musculaire est la prochaine étape du test de la créatine kinase. En effet, l'analyse d'un échantillon de tissu musculaire permet de connaître les cellules qui le composent, l'état des fibres musculaires et les niveaux de dystrophine. La section d'un morceau de muscle est réalisée sous anesthésie locale.
Quelles caractéristiques la biopsie devrait-elle avoir pour confirmer le diagnostic de DMD?
- Absence totale de dystrophine (de faibles niveaux caractérisent les autres formes de dystrophie musculaire).
- Présence de tissu fibro-adipeux au lieu du tissu musculaire (signe de pseudohypertrophie).
- Fibres musculaires dégénérées.
ELECTROMYOGRAPHIE
L'électromyographie est utilisée pour évaluer les potentiels d'action, qui déclenchent la contraction musculaire. Le principe sur lequel repose cet examen instrumental est plutôt compliqué. Il suffit de dire que des électrodes de surface sont utilisées pour mesurer la capacité des muscles respiratoires.
TESTS GÉNÉTIQUES
Les tests génétiques mettent en évidence les éventuelles mutations du matériel génétique (ADN) constituant les chromosomes. Il peut être effectué sur un échantillon de sang d'un patient ou avant la naissance sur un échantillon de liquide amniotique.
Dans le premier cas, un retrait simple et rapide est effectué.
Dans le second cas, l’avantage d’un diagnostic prénatal est opposé à un danger pour la santé du fœtus lié à la procédure.
traitement
Malheureusement, il n’existe pas de traitement spécifique pour la dystrophie musculaire de Duchenne.
Le traitement, à ce jour, consiste uniquement à contrôler les symptômes décrits, afin d'améliorer la vie des patients atteints de DMD. Actuellement, certaines approches thérapeutiques basées sur des techniques de biologie moléculaire sont encore à l’essai.
Contrôler les symptômes de la dystrophie musculaire de Duchennesignifica:
- Promouvoir l'activité motrice du patient et ralentir l'affaiblissement musculaire, en utilisant également:
- Matériel de physiothérapie et orthopédique
- Médicaments stéroïdes
- Traiter en temps utile les effets des complications respiratoires, cardiaques, digestives et ostéo-articulaires
ACTIVITÉ? MOTEUR ET RÉHABILITATION
Les deux sont fondamentaux si nous voulons ralentir l’atrophie et l’affaiblissement des muscles.
Encourager le patient à bouger, dans la mesure du possible, sert à maintenir le tonus musculaire et à prévenir certaines complications. En fait, l’exercice physique préserve de l’ostéoporose, de la constipation et de la scoliose.
La physiothérapie constante, l’éducation posturale et le recours à des gardiens spéciaux préservent au moins en partie la mobilité des articulations, des tendons et des muscles.
DROGUES
Les patients atteints de DMD prennent des stéroïdes oraux (ou corticoïdes ) pour maintenir leur masse musculaire et leur force. Ce traitement commence à l'âge de 5 à 8 ans. Sans cette hypothèse, les muscles dégénéreraient très rapidement. La prednisolone et le déflazacort sont les stéroïdes les plus couramment utilisés.
NB: L’un des effets secondaires des stéroïdes est l’ embonpoint . Cependant, les patients atteints de DMD perdent progressivement le tonus musculaire, ce qui les rend généralement très "maigres".
COMPLICATIONS ET TRAITEMENT DE PRÉVENTION
Les complications respiratoires et cardiaques sont les conséquences les plus dramatiques de la dystrophie musculaire de Duchenne, dans la mesure où elles mettent gravement en danger la vie du patient. Par conséquent, des contre-mesures thérapeutiques et préventives ont été développées. Ces remèdes consistent en des vaccinations qui protègent contre les infections virales des voies respiratoires, des médicaments et des appareils respiratoires portables .
Pour les complications ostéo-articulaires, les bénéfices de l'activité motrice ont déjà été mentionnés. À ceux-ci, nous ajoutons des traitements à base de suppléments vitaminiques et de chirurgie.
Enfin, les troubles digestifs peuvent également nécessiter une intervention chirurgicale mineure et la prise de certains médicaments facilitant la digestion.
Le tableau suivant montre le traitement et les mesures préventives des complications les plus fréquentes.
| complication | traitement | prévention |
| Troubles respiratoires | vaccins:
| Contrôles périodiques:
|
| Troubles cardiaques | Médicaments pour le traitement de la cardiomyopathie:
| Contrôles périodiques:
|
| Troubles digestifs | médicaments:
| Régime riche en fibres |
| L'ostéoporose | Pour rendre les os "plus forts":
| Activité motrice incitative |
| Troubles articulaires | chirurgie:
| Activité motrice incitative |
pronostic
La dystrophie musculaire de Duchenne affecte considérablement la durée et la qualité de vie des patients. Vers 10 ans, le fauteuil roulant est déjà nécessaire; à 20 ans, les complications respiratoires et cardiaques sont à un stade plus avancé et entraînent souvent la mort. Le pronostic n’est donc jamais positif.
Cependant, les progrès de la médecine et de la physiothérapie ont prolongé l'espérance de vie des patients. Aujourd'hui, l'espérance de vie moyenne d'une personne atteinte de DMD est de 27 à 30 ans. Cependant, il y a des exceptions. En fait, certains patients atteignent 40 à 50 ans. Cela dépend de plusieurs facteurs, tels que: la gravité de la DMD (différente d’un patient à l’autre), les soins familiaux et le traitement rapide des complications.
La recherche
Comprendre les mécanismes qui causent une maladie est une aide précieuse pour expérimenter de nouvelles thérapies. Plusieurs groupes de recherche dans le monde (y compris en Italie) étudient en détail la dystrophie musculaire de Duchenne afin de développer des approches thérapeutiques plus efficaces que celles qui existent actuellement.
Pour le moment (mars 2014), les résultats prometteurs proviennent de:
- Recherche sur l'amélioration de la thérapie aux stéroïdes . Vous évaluez le type et la dose du stéroïde le plus efficace pour maintenir le tonus et la force musculaires.
- Une thérapie génique, appelée " saut d'exon ". Il s'agit d'une technique particulière de biologie moléculaire capable de restaurer la synthèse de la protéine dystrophine. L'expérimentation a atteint la phase humaine.
- Une thérapie cellulaire, basée sur l'utilisation de cellules souches . L'expérimentation est à la phase animale.
- Essais pharmacologiques. Plusieurs médicaments sont en cours d’évaluation, le plus connu étant PTC124 . Les expériences sont à la phase animale.
Il est nécessaire d’attendre quelques années de plus pour déterminer l’efficacité de ces thérapies. L’objectif des chercheurs est de remplacer les traitements actuels, qui ne soulagent que les symptômes, par un traitement spécifique de la dystrophie musculaire de Duchenne.
